1-去甲基尼麦角林的合成

2019-09-25段义杰裴佩佩孟凡生

山东化工 2019年17期

段义杰，裴佩佩，孟凡生

(山东方明药业集团股份有限公司，山东东明 274500)

尼麦角林为白色至微黄色结晶性粉末或颗粒，其化学名为[(6aR,9R,10aS)-10a-Methoxy-4,7-dimethyl-4,6,6a,7,8,9,10,10a-octahydroindolo[4,3-fg]quinolin-9-yl]methyl-5-bromopyridine-3-carboxylate。1972年在意大利上市，用于急慢性脑血管、周围循环障碍，脑代谢功能不良和头痛的治疗[1-2]。

在尼麦角林生产过程中，会有工艺杂质1-去甲基尼麦角林生成，欧洲药典对其限度做出了明确规定。为了更好的控制尼麦角林原料药制备过程中1-去甲基尼麦角林的含量，提高产品的质量，我们采用化学合成的方法制备了1-去甲基尼麦角林。

文献[3-4]报道了尼麦角林的合成方法，在参考尼麦角林合成工艺的基础上，本文以麦角醇和5-溴烟酸为起始物料，经光照、缩合制备得到1-去甲基尼麦角林。该方法尚未见文献报道。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

FA1004N精密电子天平(上海精密仪器仪表有限公司)，日本岛津高效液相色谱仪(SPD - M20A检测器，LC - 20AT 型泵) ，A-VANCE400核磁共振仪，5-溴烟酸(国药试剂)，浓硫酸(天津科密欧化学试剂有限公司)，麦角醇(Deccan Nutraceuticals Private limited)，所用试剂均为分析纯和色谱纯。

1.2 反应原理

以麦角醇为起始物料，在酸性条件下，光照条件下生成10 a -甲氧基-光麦角醇，再与5-溴烟酸缩合得到1-去甲基尼麦角林(图1)。

图1 反应路线

1.3 合成方法

1.3.1 10 a -甲氧基-光麦角醇的合成

在1 L光催化反应釜内加入500 mL甲醇，缓慢滴加50 g浓硫酸,降温至T=-5℃，搅拌下加入20 g麦角醇，氮气置换三次，打开功率为1000 W的紫外灯照射反应10 h。待原料完全反应后，通入适量氨气，调至pH值>10，过滤，滤液旋蒸得到固体，加入10 mL乙腈，过滤得到15 g白色粉末固体，收率66.7%。

1.3.2 1-去甲基尼麦角林的合成

称取 10 a -甲氧基-光麦角醇10 g，5-溴烟酸21 g加入到500 mL三口反应瓶中，加入四氢呋喃200 mL，开启搅拌。控温T=20～25℃，分批加入二环己基碳二亚胺10.8 g，室温反应过夜。旋蒸除去四氢呋喃，加入300 mL二氯甲烷溶解后，加入饱和碳酸钠水溶液100 mL洗涤，分出有机相。重复上述操作两次。二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥，旋蒸得到黄色油状物。加入50 mL丙酮溶解，降温至T=-5℃，搅拌过夜。过滤，50℃鼓风干燥3 h，得到白色粉末状固体11.5 g，收率70%。1H NMR (400 MHz, DMSO)δ10.49(s，1H)，9.11(d，1H)，8.98(d，1H)，8.48(t，1H)，7.30(d，1H)，7.12(t，1H)，7.01(d，1H)，6.97(s，1H)，4.35～4.22(m，2H)，3.06(m，2H)，2.99(m，1H)，2.83(s，3H)，2.78(m，1H)，2.40(m，1H)，2.32(s，3H)，2.20(m，1H)，1.98(t，1H)，1.24(t，1H)。