扩散峰度成像在轻度认知功能障碍患者额叶前皮质微结构变化中的应用分析

刘东涛 李坤 卜乔 潘振宇 周立春 胡文立

轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment，MCI)是指记忆力或其他认知功能进行性减退，但不影响日常生活能力，且未达到痴呆的诊断标准[1]。MCI的患病率可随着年龄的增高呈递增趋势，MCI患者可进展为痴呆，部分患者也可保持稳定或恢复正常认知功能，但其与从未被诊断为MCI者相比，进展为痴呆的风险仍较高[2]。Meta分析结果表明，MCI患者大脑整体萎缩的风险是健康对照组的1.8倍[3]。Lei等[4]研究表明，MCI患者额叶前皮质明显减少。应用功能MR方法进行的多项研究结果显示，额叶前皮质与MCI密切相关[4-6]。因此，本研究拟采用MR扩散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)技术，结合常用的神经心理学测试，探讨DKI技术在MCI诊断中的价值，旨在为MCI患者的防治提供影像学依据。

1 对象与方法

1.1 对象

回顾性连续纳入2018年1月至12月于首都医科大学附属北京朝阳医院神经内科脑小血管病住院患者79例，诊断符合2015年中国脑小血管病诊治共识[7]，并经头部MRI和MR血管成像证实。79例患者中，男44例，女35例；年龄50～88岁，中位年龄64(60，69)岁；受教育年限0～18年，中位年限为8(8，10)年。根据是否存在MCI，将79例患者分为MCI组(46例)和无MCI组(33例)。MCI组患者男26例，女20例；年龄50～88岁，中位年龄64(61，71)岁；受教育年限0～18年，中位年限8(7，10)年。无MCI组患者男18例，女15例；年龄50～78岁，中位年龄64(58，67)岁；受教育年限8～11年，中位年限9(8，11)年。两组患者性别、年龄、受教育年限的差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。本研究方案经本院伦理委员会审核批准，患者或其家属均签署了知情同意书。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：(1)年龄≥50岁；(2)存在单侧和(或)双侧脑小血管病影像学表现，MCI诊断符合文献[8]标准；(3)应用蒙特利尔认知评估(Montreal cognitive assessment，MoCA)量表评估总体认知功能，具有无总体认知功能损害或认知功能受损的客观证据；(4)均行头部MRI和MR血管成像检查。排除标准：(1)存在严重的内科系统疾病，如肝肾功能不全、血液系统疾病或其他全身的系统性疾病；(2)严重的神经心理疾病、精神疾病；(3)有乙醇或药物滥用史者；(4)影像学资料的质量不能保证准确判读；(5)研究者认为不适宜参加临床试验者。

1.3 认知功能及神经心理学评估方法

所有患者入院时采用神经心理量表进行评估。(1)轻度认知功能评估采用MoCA量表，包括注意与集中、执行功能、记忆、语言、视空间结构技能、抽象思维、计算和定向力等，并依据文化程度对评分进行判读。MoCA量表评分分别为文盲者≤13分、小学文化者≤19分、初中及以上文化者≤24分，且临床痴呆量表评分≤0.5分被认为存在MCI，否则为无总体认知功能损害[9]。(2)神经心理学评估采用含有17项问题的汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression rating scale，HAMD)和汉密尔顿焦虑量表(Hamilton anxiety rating scale，HAMA)[10]。HAMD主要对7类因子进行评估，即焦虑/躯体化、体质量、认识障碍、阻滞、睡眠障碍、绝望感、日夜变化，评分<7分提示正常，7～17分为可能有抑郁(轻度抑郁)，18～24分为肯定有抑郁(中度抑郁)，>24分为严重抑郁(重度抑郁)。HAMA将焦虑因子分为躯体性和精神性两大类，>29分为严重焦虑，22～29分为明显焦虑，15～21分为肯定有焦虑，8～14分为可能有焦虑，<8分为无焦虑症状。

1.4 MRI数据采集

T1加权成像采用三维磁化强度预备梯度回波(3D magnetization-prepared rapid acquisition gradient-echo，3D MPRAGE)序列扫描，序列参数设置：重复时间=2 300 ms，反转时间=900 ms，回波时间=89 ms，反转角度8°，成像视野=240 mm×240 mm，体素=0.9 mm各项同性，加速因子=2，采集时间为5 min21 s。扩散成像采用基于自旋回波的回波平面成像，分两次采集：第1个采集模板，重复时间=7 700 ms，回波时间=89 ms，成像矩阵=74×74，成像视野=222 mm×222 mm，层数=50层，层厚=3 mm，无层间隔，b值分别为0、1 000、2 000 mm2/s，1次平均，30个梯度方向，加速因子=2，采集时间为8 min14 s；第2个采集模块，与第1个主模块参数大致相同，b值为0 mm2/s，9次平均，采集时间为1 min 34 s。扩散成像总体扫描时间为9 min 48 s。

1.5 MRI图像分析

采集的扩散加权成像通过DKE(diffusional kurtosis estimator)软件生成DKI参数图。参照文献[11]方法，选择额叶前皮质感兴趣区域，主要包括双侧背外侧额上回、双侧内侧额上回、双侧前扣带和旁扣带脑回，并自动提取。将3D MPRAGE序列采集的T1加权成像，输入SPM8软件，结合AAL(anatomical automatic labeling)模板来进行图像分割。利用SPM8中线性配准将DKI参数图匹配到T1图像空间，使用MATLAB自动提取上述感兴趣区域的DKI参数均值。DKI相关参数包括扩散各向异性分数(fractional anisotropy，FA)、平均扩散率(mean apparent diffusion，MD)、轴向扩散峰度(axial kurtosis，AK)、平均扩散峰度(mean kurtosis，MK)和径向扩散峰度(radial kurtosis,RK)。

1.6 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较

MCI组患者MoCA量表评分低于无MCI组，组间差异有统计学意义(P<0.01)；年龄、性别、受教育年限、HAMD、HAMA的组间差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

2.2 两组患者在感兴趣区的MD、FA、AK、MK和RK值的比较

在右侧前扣带和旁扣带脑回，MCI组患者FA、AK、MK值均低于无MCI组，组间差异均有统计学意义(均P<0.008)，MD、RK值的组间差异均无统计学意义(均P>0.008)；在左侧前扣带和旁扣带脑回，MD、FA、AK、MK、RK值的组间差异均无统计学意义(均P>0.008)。见表2。MD、FA、AK、MK及RK值在双侧背外侧额上回的组间差异均无统计学意义(均P>0.008)。见表3。MD、FA、AK、MK及RK值在双侧内侧额上回的组间差异均无统计学意义(均P>0.008)。见表4。

3 讨论

MCI的发生机制尚不清楚，可能与额叶前皮质-皮质下白质环路结构受损有关[12]。多种神经影像学技术，如扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)广泛应用于阿尔茨海默病与认知功能障碍的脑白质微结构损伤研究[13-17]，关于脑灰质微结构损伤的研究较少，这是因为DTI技术是以水分子扩散呈高斯分布为理论基础，当b值>1 000 mm2/s，几十毫秒的时间间隔下，其扩散位移及分布将偏离高斯分布模式，准确性受到一定的限制。灰质中的水分子扩散几乎为各向同性，来自DTI的扩散系数参数值受到很大限制。DKI是DTI技术的延伸，可能量化水分子扩散受限程度以及扩散的不均质性，并不依赖组织结构的空间方位，脑皮质、灰质核团、白质结构皆可应用MK值加以描述，以衡量生物组织微结构的复杂性[18]。DKI主要参数包括MK、AK和RK值，MK值是DKI最具代表性的参数，其为峰度在所有方向的平均值，被认为是组织微结构复杂程度的指标；AK值是峰度在扩散本征矢量中最大的扩散本征值，主要反映沿轴突方向的峰度信息；RK值主要反映垂直于轴突方向扩散(髓鞘等)的峰度信息。DKI成像较传统的DTI成像更适合检测脑微结构变化，目前越来越多地被应用于神经系统疾病研究中，如阿尔茨海默病、认知功能障碍、帕金森病等[19-21]。

表1 两组脑小血管病患者一般资料比较

注：MCI为轻度认知功能障碍，HAMD为汉密尔顿抑郁量表，HAMA为汉密尔顿焦虑量表，MoCA为蒙特利尔认知评估量表；a为χ2值，b为Z值

表2 两组脑小血管病患者双侧前扣带和旁扣带脑回DKI相关参数比较

注：DKI为 MR扩散峰度成像，MCI为轻度认知功能障碍，MD为平均扩散率，FA为扩散各向异性分数，AK为轴向扩散峰度，MK为平均扩散峰度，RK为径向扩散峰度；a为右侧组间t值及P值，b为左侧组间t值及P值

表3 两组脑小血管病患者双侧背外侧额上回DKI相关参数比较

注：DKI为 MR扩散峰度成像，MCI为轻度认知功能障碍，MD为平均扩散率，FA为扩散各向异性分数，AK为轴向扩散峰度，MK为平均扩散峰度，RK为径向扩散峰度；a为右侧组间t值及P值，b为左侧组间t值及P值

表4 两组脑小血管病患者双侧内侧额上回DKI相关参数比较

注：DKI为 MR扩散峰度成像，MCI为轻度认知功能障碍，MD为平均扩散率，FA为扩散各向异性分数，AK为轴向扩散峰度，MK为平均扩散峰度，RK为径向扩散峰度；a为右侧组间检验值及P值，b为左侧组间检验值及P值；c为t值，d为Z值

Shi等[11]研究显示，额叶前皮质功能在精神亚健康海员中下降，兴趣区参照AAL模板，额叶前皮质包括背外侧额上回、内侧额上回、前扣带和旁扣带脑回。本研究参照了该方法选择背外侧额上回、内侧额上回、前扣带和旁扣带脑回为额叶前皮质感兴趣区。前扣带回皮质在认知过程中起重要作用，其联合周围脑区可完成不同信息的加工。有研究应用MRI和18-氟脱氧葡萄糖正电子发射体层摄影技术对阿尔茨海默病和MCI患者进行研究，结果表明，阿尔茨海默病和MCI患者的扣带回皮质萎缩及代谢率降低[22]。Guerrier等[23]研究表明，左侧前扣带回萎缩和代谢率下降与阿尔茨海默病患者失认症相关。本研究结果显示，在右侧前扣带和旁扣带脑回，MCI组患者FA、AK、MK值均低于无MCI组，组间差异均有统计学意义(均P<0.008)，提示前扣带回和旁扣带回在认知过程中具有重要作用，与上述研究报道相似。Gong等[21]应用DKI成像技术评估阿尔茨海默病和MCI患者脑微结构变化，结果显示，在阿尔茨海默病和MCI患者中，额叶前皮质MK值明显下降，在枕叶皮质中AK值明显下降，与本研究结果相似。分析DKI参数下降的原因，可能为MCI患者脑皮质、前扣带回萎缩、神经细胞体、突触和树突受损，而致AK、MK值下降。本研究FA、AK、MK值在左侧前扣带和旁扣带脑回的组间差异均无统计学意义(均P>0.008)，与右侧呈非对称分布，可能与扣带回在正常人群中左右不对称有关。Takao等[24]应用基于体素的形态测量学与DTI技术对健康人群皮质和白质的不对称性研究表明，扣带回皮质呈明显左右侧不对称。Roldan-Valadez等[25]研究同样发现扣带回呈左右不对称分布。因此，右侧前扣带和旁扣带脑回可能在认知功能中起主导作用。本研究中，MD值在MCI组和无MCI组患者右侧前扣带和旁扣带脑回中的差异均无统计学意义，所以，与DTI技术相比，DKI技术可尝试用于观察MCI患者额叶前皮质微结构的变化，DKI在MCI患者临床影像学评估中存在一定的价值。

本研究纳入的样本量偏少，未对认知异常与额叶前皮质损伤的相关性、单侧及双侧病变分别对额叶前皮质的影响进行探讨，因此，本研究结果尚有待于增加样本量或多中心数据进一步验证。未来可增加对该类患者行长期随访的数据，以进一步明确DKI在MCI患者临床影像学评估中的价值。

志谢感谢西门子医疗系统有限公司(中国)磁共振事业部冯翔、石清磊老师对本研究中参数选择及图像处理方面给予的指导