解码中美创新药投资逻辑

范江河

如果将A股和美股近十年来的医药指数做对比会发现，A股涨了1.23倍，美股涨了1.81倍，美股多涨了50%左右。具体到龙头，美股药企龙头诸如默沙东、诺华制药、辉瑞、阿斯利康等，都是市值超千亿甚至数千亿美元的跨国医药巨头，A股医药过千亿市值的公司只有两家，最大的龙头恒瑞医药总市值也不过3605亿元人民币。

美国医药巨头们依然把持着全球创新药的话语权，但中国创新药企则在“快速跟进”的道路上奋起直追，在这两个市场均配置了医药股的小丰私募证券投资基金基金经理张小丰，在接受《红周刊》记者专访时表示，两个市场的组合投资对产品预期收益率是个保证，而且两个市场的医药巨头也呈现出完全不同的趋势和价值。尤其是生物医药巨头合作研发模式，将“会更多的出现，而且这种模式对医药巨头提升收益、降低风险的好处会不断得到印证”。

投资创新药可借镜美股

《红周刊》：您管理的基金配置了美股医药股，也同时配置了A股医药股，这是出于什么样的考虑？

张小丰：伴随经济发展、人口总量及老龄化程度不断增加，医药需求旺盛，医药板块周期性较弱的属性进一步强化。因此，国内、国际的医药板块都是非常好的赛道。从策略来说，把美股纳入投资组合可以降低组合中个股的相关性，这样既能降低组合波动，又能在一定程度上确保组合的预期收益率。

《红周刊》：据您观察，中美两大医药市场分别有怎样的特点？

张小丰：中美医药市场有较大差异。从处方量上看，美国的仿制药占总处方量的比重约为90%，创新药占比仅10%;但从销售金额上，创新药则反而占据较高的比例，2017年美国创新药占总销售金额的比重达到76.7%（IQVIA数据）。反观国内市场，仿制药占整体药品市场规模的60%以上，另外还包括一些具“中国特色”的中成药及辅助用药。

从主流药企的构成来看，美股有很多市值超过1000亿美元的跨国药企，其主要产品多为创新药;也有大量初创生物科技小企业，这些企业可能掌握着一些前沿“黑科技”。美国的仿制药企的市值普遍不大，如TEVA（梯瓦）目前市值不足100亿美元。而国内药企多为仿制药企，或正处于仿制药企向创新药企转型的过渡阶段，比较典型的是恒瑞医药。但中短期内，国内医药市场还将以仿制药为主导，创新药的市场份额会有提升，但不会占据主导地位。

《红周刊》：您怎么看美股醫药龙头多偏向原创新药（first-in-class），而国内医药龙头多偏向低成本快速跟进（fast-follow）的两种不同策略？

张小丰：药企的工作，简而言之就是科研成果的转化。科研成果从0到1的源头创新，考验的是一国基础科学的实力。毫无疑问，美国源头创新的实力是最强的，诸多名校及其下设的研究所每年都产出大量的研究成果。中国基础科学的实力相对薄弱，这是国内药企缺乏原创新药的大背景。

国内药企青睐快速跟进策略，主要是因为研发成功率较高、时间较短，同时成本较低。而未来国内药企跟进的速度将越来越快，甚至与新药几乎同步。过去国内药企的跟进谈不上“快速”，如贝达药业2011年4月上市的埃克替尼，其被称为“国产易瑞沙”，而阿斯利康的原研易瑞沙最早于2002年8月在日本获批上市，落后时间近9年。

目前国内药企的跟进速度大大加快了，一些产品的临床试验进度与原研药企相差不大，如果临床试验的进展较快，甚至可以实现与原研药同步上市。如恒瑞的PD-L1产品，此前已完成了I期临床试验，而在今年7月举行的2019 ASCO（美国临床肿瘤学会）大会上，罗氏公布了其PD-L1产品联合化疗治疗三阴性乳腺癌的试验数据，基本宣告了其临床试验的成功。1个月后，恒瑞就宣布其PD-L1产品在中国进行大型III期临床试验，从试验设计上几乎与罗氏一样，相当于搭了“顺风车”。由于大型临床试验有非常高的失败成本，一般药企不会轻易尝试，除非有充分的证据支撑。

《红周刊》：不同的研发策略在财务上有怎样的表现？投资方面需注意什么？

张小丰：研发投入方面，如果从绝对金额上看，国内药企与国际巨头并不在一个数量级上，从营收的体量上跨国药企可以超过400亿美元，按15%的研发占比，研发费用将达60亿美元。以恒瑞为例，其2018年研发费用也仅26.70亿元人民币，研发占比达15.33%。而15%的研发占比是创新药企的“及格线”，辉瑞、吉利德等大型药企都是这个数字。而另一类研发型药企，如信达生物、百济神州的研发占比就较高，因为它们暂时没有收入，或收入较少。

对于前沿新药研发的关注，有助于梳理国内药企的投资逻辑，2015年开始，我就把PD-1产品作为医药股投资逻辑的主线，该产品的疗效与销量，已经得到了国际市场的检验。当时我就判断PD-1产品将成为最有影响力的产品之一，国内的情况会有所不同，如支付能力等，但中国拥有庞大的未满足临床需求的癌症患者。当时国内的药企，如恒瑞、君实已经在快速跟进PD-1产品的研发。

理解了美国医药市场，才能理解一些国内药企的研发策略，可以说，投资创新药离不开美股。

《红周刊》：您会关注或投资中药龙头吗？

张小丰：不会。

美股和A股创新药大龙头在并购方面取向完全不同

《红周刊》：美股医药巨头，如默沙东目前的市值约为2100亿美元，市盈率TTM为22.4倍。您觉得这个估值合理吗？

张小丰：对于小型药企，一款产品的成败就可能决定其生死;对于中型药企，其业绩可能过于依赖某几款产品，业绩增长持续性需要观察。相比中小型药企，一些大型医药企估值较为合理，业绩确定性强，属于典型的防御股。

以默沙东为例，2018年其实现收入423亿美元，以2100亿美元市值计算，市销率（PS）仅4.96倍。其中最重磅PD-1产品Keytruda（可瑞达，俗称“”K药）2018年全球销售额71.71亿美元，同比大幅增长88%，最近12个月K药在中国销售额也突破20亿元人民币。K药将成为销售额最快突破100亿元的单品，预计未来它的销售额可以突破200亿美元。

从全球市场看，K药已经从临床数据及销售额上击败了最大的竞争对手百时美施贵宝（BMS）的Opdivo（欧狄沃，俗称“O药”），K药未来的销售优势将进一步显现。今年上半年K药的销售额为49.03亿元，远超同期O药36.24亿美元销售额。

国内市场看，K药是最先获批上市的PD-1产品，已经抢占了先发优势，在本轮医保谈判中，也有望以多个适应症进入医保。目前来看，不管是临床证据的充分程度还是医患群体中的知名度，K药都处于领先地位。因此，K药有望主导国内PD-1市场，即便是在有恒瑞等国产PD-1“分食”的情况下。未来，抗肿瘤产品的增长将是默沙东业绩最重要的驱动之一。

同时，默沙东对于已有药品如K药，以及其他新药的研发投入仍在持续，2018年其研发费用97.5亿美元，这是其业绩持续增长的基础。

《红周刊》：默沙东未来就没有挑战了吗？

张小丰：默沙东未来的问题可能恰是过于成功的K药，在专利保护期内，由于排除了仿制药的竞争，K药可以保持较高的售价;一旦专利保护失效，就意味着大量低价仿制药参与市场争夺，往往越是成功的重磅新药，未来可能面临的销售滑坡就越大。而超百亿美元的滑坡对公司业绩和股价无疑有巨大影响。默沙东解决这一问题的途径可能是百亿级甚至千亿级并购，这将得益于K药所带来充沛的现金流。目前其账面上的现金较为充裕，截至2018年末，默沙东有约80亿美元的现金资产。

《红周刊》：其实，BMS今年以740亿美元收购新基就轰动一时。

张小丰：今年1月BMS以740亿美元收购新基，正是由于新基的重磅产品来那度胺的专利即将到期，同时其研发管线数个重要的临床试验又宣告失败，导致其股价暴跌。对于BMS而言，其不仅在PD-1产品的竞争中输给了默沙东，又有多项免疫疗法的早期临床项目宣告失败，BMS需要新基的早期项目来填充其研发管线的储备，因此选择在此时收购新基。

《红周刊》：国内创新药龙头会学习这种并购扩张模式吗？

张小丰：对于国内创新药药企而言，由于多采用快速跟进的策略，研发成功率较高，且成本较低，因此国内药企较少采取外延并购。如恒瑞的卡瑞利珠单抗（PD-1）通过自主研发到获得注册批件，其间累计投入的研发费用仅为5.04亿元，后续临床的研发费用可能为30-50亿元，该成本费用要远低于收购一个PD-1权益的代价。

龙头们的“合研模式”创造“风险、收益”共同体

《红周刊》：再生元（Regeneron）制药不同于一些商业气息浓厚的制药公司，信达生物的俞德超曾评价其更聚焦研发，您对这只股票有何评价？

张小丰：再生元确实与众不同。公司的兩位创始人都是科学家，不同于其他大型药企由职业经理人管理公司，两位创始人分别担任CEO（首席执行官）和CSO（首席科学家），公司董事长由默沙东前CEO担任。从董事会的构成上，超过半数的董事会成员都是科学家，科学的情怀是再生元区别于其他药企的特点。

具体的体现是再生元可以平衡患者利益与商业利益间的冲突。再生元目前最重要的产品是2011年11月美国上市的阿柏西普，该药品主要用于治疗湿性黄斑变性以及糖尿病黄斑变性。2018年阿柏西普美国销售额达41亿美元，同比增长10.1%，排名美国销售额最高药品的第八位。再生元CEO曾提出“优雅地赚钱”的理念，因此阿柏西普自上市以来从未提高其售价，要知道这发生在其他美国药企纷纷涨价的背景之下。

当然如果对于产品定价过高，也会遭到美国政府的打压。美国总统特朗普已经多次表示药价过于昂贵，想通过改革政府医保的方式来降低药价。从再生元的收入结构看，对阿柏西普的依赖较大，而阿柏西普的受众主要是年龄在80岁以上的患者，这些患者的支付方式多以政府医保覆盖，而非商业医保。如果医保改革导致阿柏西普的定价大幅下调，或将对再生元业绩产生较大影响;此外，诺华的生物类似药也将在今年四季度上市，将争夺阿柏西普的市场份额，这也是再生元最近两年股价低迷的原因之一。

《红周刊》：据福布斯的统计，目前一款药物的平均开发成本是43亿美元，其中默沙东为55亿美元，赛诺菲为100亿美元，而再生元仅为7.4亿美元。为什么会有这么大的差异？

张小丰：43亿美元的平均开发成本实际包括了大型药企的收购成本，事实上，一个药品从实验室最终走向市场的成本要远远低于这个数字。而一些药企并购产品的费用，失败项目所投入的费用等，都会计入药品的平均研发费用。一家药企的内部研发成功率越高，其平均开发成本就越低。赛诺菲产品的平均开发成本高达100亿美元，主要原因是其内部研发较差，新研发的项目几乎全军覆没，因此只能通过收购来填充研发管线，这就推高了研发成本。而再生元的产品几乎全部由内部研发，且成功率较高，2015-2018年间就上市了IL4R、PD-1、PSCK9等多款新药，因此平均研发费用较低。

此外，通过与大型药企合作共担研发成本的模式，也可以进一步摊薄研发费用，而代价是牺牲未来的销售收益。2008年以来，再生元共上市了7款药品，其中有5款产品是与赛诺菲合作研发。再生元在业界以研发见长，而赛诺菲恰恰欠缺研发能力。在这样的合作模式中，再生元主要负责研发任务，研发费用与赛诺菲各分摊约50%，且由赛诺菲预付相关费用;如果药品最终成功上市，二者也同样各分享约50%的利润。

与股权融资模式相比，这样合作的好处是在研发型药企规模尚小时，就可以开展昂贵的临床研究，也不摊薄股东的股权份额;在未来产品的销售上，也可以借助巨头药企的渠道。

目前再生元的资金实力早已今非昔比，其与赛诺菲继续合作的动机已经减弱，事实上，再生元已经有能力参与其他药企研发的“投资”合作。今年4月，再生元宣布以累计支付8亿美元的代价达成与阿里拉姆制药（ALNY）的合作，后者在RNAi领域有较强的技术积累。

《红周刊》：合作研发、投资合作这个模式会变多吗？国内药企在这方面做得怎么样？

张小丰：相信这样的模式会更多的出现，但不会成为主流。在国内研发型药企中，信达生物及康方生物已采用了这样的模式。

2015年3月，礼来制药与信达生物达成开发合作。根据条款，在未来10年中，二者将共同开发和商业化至少三个肿瘤治疗抗体，其中就包括目前已获批上市的信迪利单抗（PD-1）。礼来制药通过给予资金、研发、生产的帮助，换取了信迪利单抗海外的销售权益;略有不同的是，该产品在国内的销售仍由信达生物负责。

今年9月，康方生物就宣布与中国生物制药旗下的正大天晴组建公司，共同开发康方生物的PD-1抗体AK105项目。从合作的细则上看，康方生物是以AK105项目的知识产权及技术作为无形资产出资，正大天晴则以现金出资。此后，正大天晴将获得AK105项目在中国的独家销售权。此项合作正是因为康方生物PD-1产品的研发进度较为靠前，中国生物制药以此弥补了研发管线的空缺，同时该PD-1产品未来也可以借助中国生物制药的销售能力。