系统性间变大细胞淋巴瘤临床特征及预后分析

顾史洋，魏 征，刘 澎

复旦大学附属中山医院血液科，上海 200032

系统性间变大细胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma，ALCL)约占成人非霍奇金淋巴瘤的3%，其共同病理特征为肿瘤细胞呈间变型大细胞的形态学特点，伴CD30(Ki-1)高表达；根据间变淋巴瘤激酶(ALK)是否表达，病理亚型又可进一步区分为ALK阳性及ALK阴性ALCL。在2016年WHO淋巴造血系统肿瘤分类中，ALK阴性ALCL已被确立为独立亚型[1]。ALCL异质性较大，依据病理亚型、临床特征及分子生物学标志的差异，其病程经过、治疗反应及预后差异较大[2-5]。

ALCL为侵袭性T细胞淋巴瘤之一，治疗方案以CHOP样方案为基础的一线化疗居多。ALK状态可能为其重要的预后因子，但ALK阳性及ALK阴性ALCL的生存分析结论不尽一致[6-8]。ALCL作为侵袭性淋巴瘤，发病时部分患者可伴有HLH，但罕有文献统计分析ALCL患者是否存在HLH与预后的关系。本研究旨在重点探讨ALK阳性和ALK阴性患者的生存差异及预后因素分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究纳入复旦大学附属中山医院血液科自2007年1月至2018年9月经组织病理学确诊的系统性间变大细胞淋巴瘤患者。通过分析病例的临床病理及生存等数据，比较ALK阳性与ALK阴性患者的临床病理特征及生存等差异，进而探讨影响患者生存的可能影响因素。

入选标准：(1)满足淋巴瘤诊断标准，并经本院病理科医师诊断或会诊证实为ALCL；(2)患者治疗前临床基线资料及治疗资料完整；(3)随访期不少于3月。

1.2 临床资料采集 溯源和收集患者下列资料：(1)基于WHO 2016淋巴造血系统肿瘤分类的病理亚型，包括ALK阳性、ALK阴性及其他少见类型(原发皮肤间变大淋巴瘤以及隆胸相关型)间变大淋巴瘤。(2)患者基线资料，如年龄、性别、发病时有无B组症状、发病时有无噬血细胞综合征(HLH)、临床分期、T细胞淋巴瘤预后指数(PIT)评分、国际预后指数(IPI)评分、病程中是否累及中枢浸润等。(3)患者的治疗资料包括：一线治疗方案，包括CHOP/CHOPE方案或高强度治疗方案(BFM90/DA-EPOCH/HyperCVAD)。(4)患者的生存资料，包括无进展生存(PFS)及总生存(OS)。

1.3 统计学处理 采用SPSS 19.0软件进行。基线资料采用描述性统计学(均值、中位数等)分析。对于组或亚组间连续性变量的比较，满足正态分布的(如年龄)予以参数检验，如Studentt(2组间)或one-way ANOVA检验(3组及以上)；不服从正态分布的使用秩和检验。组间或亚组间分类变量的比较则使用Pearsonχ2检验。无进展生存期(PFS)：定义为自治疗之日，至任何有书面记录的疾病进展，或任何原因导致的死亡的时间间隔。总生存期(OS)：定义为自治疗之日，至有书面记录的任何原因导致的死亡的时间间隔。“复发后PFS”特指自临床客观证实的复发之日，至任何有书面记录的疾病再次进展或任何原因导致的死亡的时间间隔。“复发后OS”特指自临床证实的复发之日至有记录的任何原因导致的死亡的时间间隔。在生存分析中，采取Kaplan-Meier生存曲线及log-rank检验进行单因素分析，采用Cox回归进行多因素分析。观察结束而对象仍未发生疾病进展或死亡、或观察对象在随访过程中失访均作为截尾数据(censored)处理。上述检验均为双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者基线及治疗数据 该研究共纳入43例患者，所有患者均经过2名病理科医师根据WHO 2016淋巴造血系统肿瘤分类确诊为间变大细胞淋巴瘤，其中ALK阳性21例，ALK阴性22例。ALK阳性患者与ALK阴性患者间的基线特征无显著差异(表1)。本研究结果显示，CHOP/CHOPE为患者一线治疗的主要方案，占37例，其中有7例患者使用高强度一线方案如Hyper CVAD、BFM90或DA-EPOCH方案。仅1例患者病程中出现中枢神经系统累及(表2)。统计分析示ALK阳性和阴性患者治疗一线方案、中枢复发比例等差异均无统计学意义。

表1 ALCL患者基线资料

ALCL：间变大细胞淋巴瘤；ALK：间变淋巴瘤激酶；HLH：噬血细胞综合征；PIT：T细胞淋巴瘤预后指数；IPI：国际预后指数

表2 ALCL患者治疗情况

2.2 生存分析 本研究43例患者中位随访39.8个月，范围在(3.2～126.8)个月；失访3例。当以ALK阳性，ALK阴性病理亚型分组后，组间PFS(P=0.257)、OS(P=0.242)亦未显示出统计学差异，ALK阳性估计的中位OS为54.4个月，ALK阴性估计的中位OS为55.7个月(图1)。

2.3 复发患者生存情况 本研究中，ALK阳性及ALK阴性ALCL患者复发比例分别为7/21、 7/22，复发后的中位PFS分别是7.2个月、5.9个月，复发后的中位OS分别为9.8个月、9.2个月。生存分析显示，无论是复发后组间PFS(P=0.621)，或复发后组间OS(P=0.813)，差异均无统计学意义。

图1 ALK阳性及ALK阴性ALCL患者PFS及OS分析

2.4 单因素及多因素分析 将总体患者群以各基线临床因子分层后，单因素生存分析提示：仅在患者发病时是否存在噬血细胞综合征(HLH)，PFS及OS差异存在统计学意义。发病时不伴HLH的患者，中位PFS为67.03个月，中位OS为73.59个月；而伴HLH者，中位PFS仅为8.58个月，中位OS仅为28.08个月(PFS：P=0.005；OS：P=0.018)，见图2。而以其他各基线因素分层后，组间生存仍均无统计学差异。以治疗资料分层后，无论是总体或ALK阳性/阴性组间比较，其是否使用高强度治疗的一线方案、是否中枢累及的患者，其PFS及OS亦无统计学的显著差异。

组间生存数据的多因素分析结果示，发病时是否伴HLH为影响PFS之独立预后因子(P=0.013)，但非影响OS之独立预后因子(P=0.228)。其他临床基线因素及治疗方案的不同，在多因素分析中，均未显示出统计学意义(表3)。

图2 患者发病时HLH状态的生存分析

临床特征PFSP值HR(95%CI)OSP值HR(95%CI)性别0.6210.4212.7420.7040.2214.251年龄0.5870.3513.7870.5140.4678.528临床分期0.6680.3002.1610.8380.2193.423骨髓累及与否0.1930.21412.3740.2800.1745.992结外受累≥2处0.6870.1402.8250.3890.0702.335ECOG评分0.3070.4635.2190.5210.2143.277乳酸脱氢酶0.5960.2627.2400.3910.1711.909B组症状与否0.1400.0121.8640.6680.02211.632HLH与否0.013*1.767132.6910.2280.46325.280一线治疗方案0.5950.2442.2480.7880.2053.328

3 讨 论

本中心43例患者基线特征示，ALK阴性患者22例，ALK阳性患者21例，分别占同期收治所有淋巴瘤患者的1.72%和1.64%。回顾文献，李小秋等[4]对国内多中心10 002例淋巴瘤亚型分布统计提示，ALK阳性患者占157例(1.57%)，ALK阴性患者占90例(0.90%)，本中心ALK阴性ALCL患者比例较文献报道稍高。既往文献提示[2-3,5]，ALK阴性的ALCL患者其年龄较ALK阳性患者高，而本中心数据显示，ALK阳性或阴性患者的年龄分布并无统计学上的显著性差异。本中心上述基线数据能否反映中国ALCL患者人群的特征，尚待更大样本的研究进一步证实。

已有较多文献探索了ALK状态与ALCL患者预后的关系：Hapgood等[6]曾报道，ALK阳性ALCL患者的预后显著优于ALK阴性患者，其5年OS分别为：70%～89%及15%～58%。但亦有研究展示了不同的结论：Savage的一项纳入了来自北美、欧洲、亚洲等22个研究机构的1 314例患者的回顾性研究[7]示，当年龄(40岁以上)、分期等因素相似的前提下，ALK阳性患者和ALK阴性患者的预后无显著差异。法国GELA研究[8]显示，小于40岁患者亚组中，ALK阳性及ALK阴性患者的8年OS分别为81%及88%，无统计学上的显著性差异。在本组患者中的分析显示，ALK阳性ALCL预期中位OS为54.4个月，而ALK阴性ALCL的预期中位OS为55.7个月，两者间无统计学显著差异(P=0.242)。组间复发病例的比例，以及两组病例复发后PFS及OS亦未达到统计学上的显著性差异。在不同的性别、年龄、临床分期、PIT积分、IPI积分，有无B组症状及一线治疗方案分层中，ALK阳性ALCL与ALK阴性ALCL总生存及复发后生存均无统计学上的显著性差异。

在本研究中，有7例患者发病时伴HLH。发病时伴HLH的ALCL患者预计中位生存时间仅28.08个月，与发病时不伴HLH的患者相比(预计中位生存时间73.59个月)，其差异有统计学意义(P=0.018)。既往对于ALCL合并HLH虽有个例报告[9]，但罕有研究报告分析发病时是否合并HLH与ALCL生存及预后的相关性。本研究单因素分析提示，发病时伴HLH与否是PFS及OS的影响因素；多因素分析提示发病时伴HLH是PFS的独立预后不良影响因素。进一步分析合并HLH亚组患者的资料，提示该组患者中位年龄为48岁；女性2例，男性5例；ALK阳性患者4例，ALK阴性患者3例；分期Ⅲ期2例，Ⅳ期5例；PIT积分2分2例，3分3例，4分2例；IPI评分2分1例，3分2例，4分4例。治疗方案均为CHOP/CHOPE方案。伴HLH患者上述基线临床及治疗特征与不伴HLH患者间均衡可比(P>0.05)，提示了排除了混杂因素后，HLH可能仍为影响患者生存的独立预后因素。该推论尚需更大样本量的数据以及多中心数据进一步加以验证，并须进一步探索HLH影响患者预后可能的病理生理及分子生物学机制。

本中心对2007年1月～2018年9月43例ALCL患者的病理、临床及生存等资料进行分析后发现：ALK阳性及ALK阴性ALCL患者生存无显著差异；单因素及多因素分析提示发病时是否存在HLH可能是影响患者生存的预后因素。上述推论尚须积累更多的临床数据进一步分析或佐证，并可进一步探索相关分子标志物与预后的关系。