西地那非与波生坦治疗先天性心脏病介入术后合并中重度肺动脉高压的疗效比较

李海嵘，陈关良，方小丽，蔡兴赳

(海南省人民医院，海口570311)

靶向药物是临床治疗先天性心脏病(CHD)合并肺动脉高压(PAH)的重要手段，西地那非和波生坦作为PAH的一线治疗药物，在CHD合并PAH患者中得到广泛应用，并取得满意疗效[1～5]。既往研究多为观察未经手术或丧失手术机会患者波生坦和西地那非的治疗效果，而关于两种药物对CHD介入术后合并中重度PAH患者的治疗效果比较却鲜有报道。本研究比较了西地那非与波生坦治疗CHD介入术后合并中重度PAH的临床疗效，以期为CHD介入术后合并中重度PAH的治疗提供依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2010年7月～2017年7月于海南省人民医院成功实施介入封堵治疗术后合并中重度PAH的CHD患者31例。根据患者意愿及病情分为西地那非组15例、波生坦组16例。西地那非组男4例、女11例，年龄18～53(30.7±10.3)岁，病因为动脉导管未闭6例、房间隔缺损5例、室间隔缺损4例，WHO心功能分级Ⅱ级12例、Ⅲ级3例；波生坦组男7例、女9例，年龄23～55(32.5±11.6)岁，病因为动脉导管未闭7例、房间隔缺损5例、室间隔缺损4例，WHO心功能分级Ⅱ级14例、Ⅲ级2例。纳入标准：①经心导管检查确诊为CHD，有完整的临床资料，包括心电图、经胸超声心动图、胸部X线片等；②介入封堵治疗术后经导管测量肺动脉收缩压(sPAP)≥60 mmHg；③年龄≥18岁，无介入治疗禁忌证；④未合并其他需心脏外科治疗的心脏疾病。排除标准：①合并除CHD以外可导致PAH的其他疾病；②合并低血压(收缩压/舒张压<90/60 mmHg)或高血压(收缩压/舒张压>180/110 mmHg)；③使用影响西地那非或波生坦疗效的其他药物；④合并西地那非或波生坦应用禁忌证。两组性别构成比、年龄、病因及WHO分级均具有可比性(P均>0.05)。本研究通过医院伦理委员会审核，患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 两组均根据病情进行原发病治疗，并根据心肺功能情况给予强心、利尿、抗凝等常规治疗。西地那非组口服西地那非(辉瑞制药有限公司)25 mg，3次/d。波生坦组第1个月口服波生坦(爱可泰隆制药有限公司)62.5 mg/次、2次/d，无不良反应者随后剂量增至125 mg/次、2次/d，不良反应严重者则进行对症处理或退出研究。两组疗程均为6个月。

1.3 相关指标观察 两组治疗前及治疗6个月记录如下指标：①sPAP：行右心导管检查，经导管测量sPAP。②右室内径(RVd)：使用彩色超声心动图仪，于心尖四腔心切面在舒张期测量RVd。③6 min步行试验(6 M WD)：按照美国胸科协会6 min步行试验指南进行，嘱患者在6 min内在沿20 m平直走廊步行尽可能远的距离，记录步行总距离。④血浆N端脑钠肽原(NT-proBNP)水平：取外周静脉血3 mL，采用ELISA法检测血浆NT-proBNP水平，严格按照试剂盒说明书进行操作。⑤WHO心功能分级：Ⅰ级为患有心脏病，但日常活动量不受限制；Ⅱ级为心脏病患者的体力活动受到轻度的限制；Ⅲ级为心脏病患者体力活动明显受限；Ⅳ级为心脏病患者不能从事任何体力活动。⑥Borg呼吸困难评分(BDI)：0分为不觉得呼吸困难或疲劳；0.5分为非常非常轻微的呼吸困难或疲劳，几乎难以察觉；1分为非常轻微的呼吸困难或疲劳；2分为轻度的呼吸困难或疲劳；3分为中度的呼吸困难或疲劳；4分为略严重的呼吸困难或疲劳；5分为严重的呼吸困难或疲劳；6～8分为非常严重的呼吸困难或疲劳；9分为非常非常严重的呼吸困难或疲劳；10分为极度的呼吸困难或疲劳，达到极限。⑦明尼苏达心衰生活质量问卷评分(MLHFQ)：该问卷由21个简单问题组成，每个问题分为0、1、2、3、4、5分，包括体力、社会、经济和情绪方面的限制性项目；其中8个问题主要与呼吸困难和疲劳有关，用于估测体力；5个问题和情绪有关，用于估测情绪；总分105分，分值越高表示生活质量越差。⑧不良反应：记录两组治疗期间药物过敏、脸红、头痛、阴茎异常勃起、转氨酶升高等不良反应发生情况。

2 结果

2.1 两组治疗前后WHO心功能分级比较 西地那非组治疗前WHO心功能分级Ⅱ级12例、Ⅲ级3例，治疗后Ⅰ级8例、Ⅱ级6例、Ⅲ级1例；波生坦组治疗前WHO心功能分级Ⅱ级14例、Ⅲ级2例，Ⅰ级10例、Ⅱ级5例、Ⅲ级1例；与治疗前比较，两组治疗后WHO心功能分级均改善，且波生坦组优于西地那非组(P均<0.05)。

2.2 两组治疗前后sPAP、RVd、6 M WD、血浆NT-proBNP水平、BDI、MLHFQ比较 与治疗前比较，两组治疗后sPAP、RVd、血浆NT-proBNP水平、BDI、MLHFQ均降低，6 M WD均升高，且波生坦组优于西地那非组(P<0.05或0.01)。见表1。

表1 两组治疗前后sPAP、RVd、6 M WD、血浆NT-proBNP水平、BDI、MLHFQ比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05，#P<0.01；与西地那非组治疗后比较，△P<0.05，▲P<0.01。

2.3 两组不良反应发生率比较 西地那非组头痛1例、阴茎异常勃起1例，不良反应发生率为13.33%；波生坦组转氨酶轻度升1例，不良反应发生率为6.25%；两组不良反应发生率比较P>0.05。

3 讨论

CHD合并PAH治疗方案的选择取决于PAH的类型。一般认为，阻力型PAH可采用靶向药物和心肺联合移植/肺移植联合心脏缺损修补术治疗，动力型PAH通过手术关闭缺损才是根本治疗方法。然而，目前CHD合并PAH患者行手术治疗后PAH的发生率为2%～3%[6, 7]，甚至某些CHD合并重度PAH患者术后PAH发生率可高达13.5%[8]。 西地那非作为磷酸二酯酶抑制剂的经典药物，一直是各种类型PAH治疗的热点药物。西地那非是选择性的磷酸二酯酶抑制剂，可增加肺血管细胞内cGMP 浓度，促进内源性NO生成，进而达到扩张肺血管效果，同时增加的NO除了可以扩张肺血管，还具有抑制血管增殖和抗血小板作用[9,10]。多项RCT研究表明，西地那非可改善各种类型PAH患者的运动耐量、临床症状及血流动力学参数[2, 3,11～13]。波生坦作为第一个口服内皮素受体拮抗剂，在CHD相关性PAH的治疗中有着重要地位。2009年欧洲肺高压的诊疗指南将其推荐级别定为ⅠB级，是所有药物中推荐级别最高的[14]。内皮素1(ET-1)是目前已知最强效的内源性缩血管物质，通过受体A(ETA)作用于肺小动脉平滑肌细胞，具有收缩血管和促进增生、炎症、纤维化作用，在PAH患者血浆和肺组织局部表达增高。波生坦可同时阻滞ETA和ETB受体，有效阻断ET与受体结合，通过抑制血管收缩、抗增生、抗纤维化和抗炎等作用使肺小动脉舒张、降低肺血管阻力、改善血管重构，从而达到治疗PAH的目的[15]。国内外多项临床研究表明，波生坦能显著改善CHD合并PAH患者的肺血流动力学指标、缓解症状、提高生活质量[16～20]。

现有研究对象选择的大多是未经手术或丧失手术机会的CHD合并PAH患者，关于西地那非和波生坦对于CHD患者介入术后并发中重度PAH的治疗效果是否具有显著差异鲜有报道。本研究结果显示，西地那非组和波生坦组治疗6个月后sPAP、RVd、血浆NT-proBNP水平、BDI、MLHFQ均降低，6 M WD均升高，WHO心功能分级明显改善，但波生坦组治疗后各指标变化更明显。表明在CHD介入治疗术后并发中重度PAH患者的靶向药物治疗中，西地那非和波生坦均可降低患者的肺动脉压力、改善心功能、提高生活质量和运动耐量，且而波生坦的效果更好。分析原因，可能与西地那非为了维持疗效需不断增加剂量有关[21]。有研究显示，对CHD合并PAH患者分别给予20、40、80 mg(3次/d)，其3个月内治疗效果无显著差别，但只有剂量为80 mg西地那非治疗3个月以上的患者才能从中获益，具体机制尚不清楚，说明为了维持疗效可能需要不断增加西地那非剂量[10]。同时，西地那非主要依靠作用于内源性NO下游通路发挥扩张肺血管效应，机体在急性缺氧或慢性缺氧的状态下，内源性NO逐渐减少，可能也是西地那非疗效随时间延长而降低的可能原因之一。

综上所述，西地那非与波生坦均可有效降低CHD介入治疗术后中重度PAH患者的肺动脉压力、改善心功能、提高生活质量和运动耐量，但波生坦效果更加明显。