基于数据挖掘的岭南名家李宜瑞治疗儿童变应性鼻炎用药规律探析*

刘 华，沙柳伊，陈晓刚，赖东兰，李宜瑞△

(1. 广州中医药大学第一附属医院，广州 510405； 2. 广州中医药大学，广州 510405)

儿童变应性鼻炎(allergic rhinitis,AR)是指易感患儿接触变应原后，主要由特异性IgE介导的鼻黏膜非感染性炎性疾病，其在我国患病率约为10%，且呈逐年上升趋势[1-2]。本病迁延难愈，治疗不及时会影响儿童睡眠质量和记忆力，甚至产生鼻窦炎、中耳炎、支气管炎等并发症[3]。目前，现代医学治疗儿童AR的主要手段仍以药物和免疫治疗为主，但存在依从性差、疗程过长等问题[4]。变应性鼻炎属中医学鼻鼽范畴。近10年关于中医药治疗鼻鼽的循证医学研究表明，中草药和针灸治疗鼻鼽疗效确切，且具有良好的安全性[5]。李宜瑞教授是第五批全国名老中医药专家学术经验继承指导老师，广州中医药大学博士研究生导师，擅长治疗儿童变应性鼻炎、反复呼吸道感染等疾病。本研究对李宜瑞教授治疗儿童变应性鼻炎的处方进行数据挖掘，希冀阐明其治疗该病的主要学术思想，为进一步指导临床用药、提高临床疗效提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2016年4月至2017年1月广州中医药大学第一附属医院李宜瑞教授专家门诊确诊为儿童变应性鼻炎患者共61例102诊次处方110张，其中男性43人，女性18人，年龄分布在2～15岁之间，平均年龄(6.9±3.1)岁。

1.2 诊断标准

参考《儿童变应性鼻炎的诊断及治疗指南(2010，重庆)》[1、4]，具有以下临床表现(症状、体征)，并同时具备皮肤点刺试验或血清特异性IgE检测2项中任何一项的阳性结果，方能确诊儿童变应性鼻炎。症状：清水样涕、鼻痒、鼻塞、喷嚏等症状出现2项以上(含2项)，每天症状持续或累计约1 h以上，或出现“变应性敬礼”动作。体征：常见鼻黏膜苍白、水肿，鼻腔水样分泌物。症状严重的患儿可出现变应性黑眼圈和变应性皱褶。

1.3 纳入标准

符合儿童变应性鼻炎西医诊断标准；年龄在2～15周岁；临床资料完整可靠且疗效确切的患儿。

1.4 排除标准

合并呼吸系统、血液循环系统、神经系统、消化系统等严重原发性疾病者；依从性差且服药不规律者。

1.5 分析软件

“中医传承辅助系统”软件(V2.5)由中国中医科学院中药研究所提供。

1.6 数据录入与核对

将纳入患儿的数据录入“中医传承辅助系统”软件(V2.5)，内容包括患儿基本信息(就诊日期、姓名、性别、年龄等)和就诊信息(诊断、证型、处方等)，并使这些信息形成结构化数据库。采用双人录入、双人审核，直至一致性检验达到完全一致。数据处理时提取纳入处方药物，依据《中国药典》对药名进行规范化处理[6]。

1.7 数据分析

通过“中医传承辅助系统”软件中“数据分析”模块的“方剂分析”功能，进行用药规律挖掘[7-8]。

1.7.1 提取数据源 将“西医疾病”项中输入“变应性鼻炎”，提取出治疗该病的全部方剂。

1.7.2 频数统计分析 通过“频次统计”选项键将本研究中每味药的出现频次从高至低排序，并将结果导出。

1.7.3 关联规则分析 设置支持度为20%，支持度个数为22，置信度0.95，通过“规则分析”得出组方规律。

1.7.4 新方分析 依据方剂数量，结合经验判断和不同参数提取数据的预读，设置相关度为8，惩罚度为2，点击“提取组合”选项，通过改进的互信息法、复杂系统熵聚类，无监督的熵层次聚类等算法，最终实现新方分析。

2 结果

2.1 频次统计结果分析

表1图1～3显示，对收集的李宜瑞治疗儿童变应性鼻炎的110张方剂涵盖的91味药物进行“频次统计”，并将药物按使用频次从高至低进行排序。使用频次在15以上的药物共有26味药；91味药物中，对药物的四气五味和归经进行统计，显示温性药、甘味药以及归肺经的药物使用最多。

表1 变应性鼻炎方剂中频次15以上的药物

图1 药物四气分类及数量统计

图2 药物五味分类及数量统计

图3 药物归经及数量统计

2.2 高频药物用量统计

图4显示，选取使用频次最高的6味药，即辛夷、甘草、五指毛桃、太子参、薏苡仁、白芷，进行使用剂量统计。结果显示，使用频次最高的辛夷用量在4～10 g之间，最常用剂量为5 g，最大剂量10 g，共出现7次。与辛夷作用相似的白芷用量也在4～10 g之间，最常用剂量稍低于辛夷为4 g。五指毛桃、太子参、薏苡仁的最常用剂量都为15 g，最小剂量都为10 g，五指毛桃最大剂量为30 g，薏苡仁最大剂量为20 g，太子参最大剂量为15 g。甘草用量在3～5 g之间，3 g最为常用。总体看来，具有补益药的用量普遍大于祛风通窍药，其中五指毛桃用量最大，而甘草虽然在方剂中出现频次很高但量少，与取其调和药物的作用有关。

图4 高频药物用量统计

2.3 基于关联规则的方剂组方规律分析

表2显示，设置支持度为20%，支持度个数为22，置信度0.95(至少在22个方剂中出现，占总方剂的20%)，得到常用核心药物组合276个，包含中药19味。其中，2味药、3味药、4味药的药物组合分别是72个、110个、74个。按照药物组合出现的频次由高至低排序，前三位分别是“甘草、辛夷” “辛夷、五指毛桃” “甘草、五指毛桃”。

2.4 基于熵聚类的方剂组方规律分析

2.4.1 基于改进的互信息法药物间关联度分析 表3显示，依据方剂数量并结合经验判断和不同参数提取数据的预读，设置相关度为8、惩罚度为2进行聚类分析，得到方剂中两两药物间的关联度。

2.4.2 基于复杂系统熵聚类的药物核心组合分析 表4显示，以改进的互信息法药物间关联度分析结果为基础，按照相关度和惩罚度约束，基于复杂系统熵聚类演化出由3～4味药物组成的核心组合。

2.4.3 基于无监督熵层次聚类的新方分析 表5显示，在以上核心组合提取的基础上，运用无监督熵层次聚类算法得到5张新处方。

表3 基于改进的互信息法药物间关联度分析(关联系数>0.03)

表4 基于复杂系统熵聚类的核心组合

表5 基于熵层次聚类的治疗儿童变应性鼻炎新处方

3 讨论

变应性鼻炎属于中医学鼻鼽范畴，其名出自《素问·脉解篇》：“所谓客孙脉则头痛鼻鼽腹肿者，阳明并于上，上者则其孙络太阴也，故头痛鼻鼽腹肿也。”历代医家认为，本病多因外感风寒、异气侵袭而成，病位多在肺脾肾三脏，为本虚标实之证，治疗以益气固表、祛风通窍为主。李宜瑞认为，因小儿脏腑娇嫩的生理特点及岭南炎热潮湿的地域特点，广州地区小儿变应性鼻炎的病机特点具有特殊性，往往呈现“虚实夹杂，寒热错杂”，病位首责于肺脾两脏，治疗采用扶正祛邪、寒温并用的原则，用药清灵、甘平柔润，在重视药害的同时力求中病即止[9]。

3.1 法贵灵活，温清补泻并举

李宜瑞治疗儿童变应性鼻炎的常用药物中，使用最多的药物分别为温性药、平性药、甘味药、辛味药，药物归经以肺脾经为主。使用频次前20位药物的主要作用是祛风通窍、健脾祛湿、消食导滞。使用频次最多的是辛温解表药辛夷，五指毛桃、薏苡仁、太子参分列第3～5位。“甘草、辛夷”是使用频次最多的药对，其次为“辛夷、五指毛桃” “甘草、五指毛桃”。药物的核心组合包括“甘草、辛夷、五指毛桃” “太子参、甘草、辛夷、五指毛桃”，均体现其治疗儿童变应性鼻炎扶正祛邪并举的思想。

《杂病源流犀烛·卷二十三·鼻病源流》：“有鼻鼽者，鼻流清涕不止，由肺经受寒而成也。” “脾为孤脏……其不及，则令人九窍不通。(《素问·玉机真脏论》)”且小儿具有“肺常不足”“脾常不足”的生理特点，以及“发病容易，传变迅速”“易寒易热，易虚易实”的病理特点。不少医家认为，儿童鼻鼽乃“内伤脏气，外感风寒”。基于数据挖掘的药物频次统计显示，李宜瑞使用温性药、补益药最多。他认为岭南地区炎热潮湿，当地居民喜食海鲜等阴柔之品，小儿鼻鼽证候往往寒热虚实互见，易出现夹湿、夹痰、夹滞的特点[9]。湿滞积聚体内，日久则易化热，因而岭南地区AR患儿常伴胃肠郁热的表现，如口干、咽痛、口气重、便秘、舌红苔黄等。此时，不能一味温补，尚需清胃肠郁热。使用频次为第4位的薏苡仁以及连翘-甘草药对的出现，均与其寒温并用的学术观点有关。薏苡仁可“健脾益胃，补肺清热，祛风胜湿”(《本草纲目》)；连翘味苦、性寒，与甘草同用既可以疏散风热，又可清透痰湿和积滞化生蕴热，且药力和缓，无伤小儿纯阳之体；乌梅虽不是高频药物，但因其“酸涩而温，入肺则收”(《本草求真》)的特点，常为治疗呼吸道疾病的点睛之笔。肺主宣发肃降，临证当宣肺与敛肺相宜，以期恢复肺气调畅。适量乌梅既可养阴生津，又可中和其他辛温开窍药的温燥之性，且与桔梗等宣肺之品同用，达一收一散、调节肺气之功。

基于数据挖掘的新方，“鸡内金-莱菔子-陈皮-辛夷-莲子” “苍耳子-藿香-黑豆衣-白扁豆-莲子” “茯苓-神曲-白术-太子参-连翘”，同时包含消食导滞药、健脾药与祛风药，分别针对积滞、湿盛、脾虚兼外感之证，适用于变应性鼻炎的不同证型。黑豆衣是黑大豆之外皮，其性甘平，李宜瑞认为该药既可走表祛风除热，又可入里滋阴养血，常用于治疗AR见皮肤瘙痒者；藿香发表而不峻烈、化湿而不燥热，“其气方香，善行胃气……且香能和合五脏，若脾胃不和，用之助胃而进饮食，有醒脾开胃之功”(《药品化义》)，尤适用于岭南地区小儿。

3.2 用药清灵，及病则已

既往研究表明，中医治疗儿童变应性鼻炎的内服中药复方中，单味中药使用频次前5位依次是甘草、辛夷、防风、白术、黄芪[10]。然小儿脏腑娇嫩，为稚阴稚阳之体，故其治疗小儿疾病秉承“甘平柔润”的用药原则。在益气固表药物的选择上，首选药性更为平和、无温燥伤阴之虞的五指毛桃而非黄芪。此外，苍耳子虽为治疗鼻炎之要药，但因其具有小毒，故其在临证过程并不常用，即使少量使用服药时间也很短，力求中病即止[11]。

本研究运用关联规则和熵聚类算法进行挖掘研究，发现李宜瑞治疗过敏性鼻炎充分体现了因人、因地制宜的特点，处方攻补兼施、标本兼治，且用药平和清灵，重视药害，力求呵护小儿稚阴稚阳之体，且中病即止。本研究获得既往医案研究和传统统计研究未获得的新信息、新启发，为其治疗过敏性鼻炎经验的深入挖掘和传承提供了参考。需说明的是，本次研究的样本量有限，经过提炼得到的核心组合和新方，需要进一步的理论研究及临床验证以推广应用。