兽药包被导致拌料给药混合不均带来的危害

唐棣，葛荣

（四川省兽药监察所，四川 成都 610041）

1 包被技术的发展历程

1.1 人类医药包被技术1930年，为了达到掩盖药品不良气味，控制药品在消化道中的释放速率和靶向部位，提高生物利用度等目的，薄膜包被技术诞生，但是直到1954年，雅培实验室才生产出市面上第一款商用薄膜包被。当雅培公司将此工艺引入生产中时，他们使用了基于Wurster原理的流化床包被柱，该工艺后来通过默克公司设在美国和英国的工厂得到进一步改进，并且成为包被微粒和颗粒的首选系统。

随着包被技术的完善和包被材料的发展，薄膜包被技术的应用越来越广泛，目前已应用于兽药与饲料添加剂领域。

1.2 国内引入兽药包被工艺的初衷及包被产品的物理性状

1.2.1 引入兽药包被技术的初衷照搬人类医药制造工艺，旨在掩盖药品的不良气味，控制药品在消化道中的释放速率和和靶向部位，提高生物利用度，优化动物的生产性能等，但是忽视了兽药包被导致拌料给药混合不均带来的危害[1]。

1.2.2 包被产品的物理参数目前，兽药的包被技术还处在非临床研究阶段，如盐酸沃尼妙林（30～40目筛孔直径：380～550μm）[2]，氧化苦参碱肠溶微丸（20目筛孔直径：830μm）[3]以及2017年注册的新兽药肠溶替米考星颗粒剂（尚处于3年监测期内，成品粒度90%以上集中在20～60目：250～830μm）。这些药物的粒径质量标准还没有经过严格的临床试验来验证[4]。

1.2.3 包被时限制物料粒度的原因原料药粒径太大易分离，太小容易产生静电，都不利于混合均匀。由于细粉较粗粉更易受到静电的影响，如果直接对其进行包被，会使大量的原粉附着于包被器壁上，降低包被效率；且相同的包被增重率，粒径较大的原料包被率会更高，掩味效果也更好。因此，兽药预混剂在包被操作之前应先进行制粒处理，使其粒度分布趋向集中，粒子形态趋于圆整[5]。

2 兽药包被导致拌料给药混合不均的分层机理

2.1 包被兽药在饲料中粒度分布的评价方法农业农村部公告1849号及《饲料质量安全管理规范》中都明确要求，混合均匀度的变异系数应小于等于5.0%或7.0%。饲料工业标准GB/T 5919-2008《饲料混合均匀度测定》中明确规定了示踪物（粒径100μm）按十万分之一（10 g/t）的添加量，其混合均匀度变异系数应小于等于5.0%或7.0%。

2.2 包被兽药拌料不均匀的原因固体物料之间混合颗粒的分层规律为：颗粒分层速度随着粒度比的增大而增加，并存在一个最佳粒度比。当粒度比约为3时，颗粒分层速度加快，实现快速分层；粒度比大于3时，分层速度将减缓[6]。

2.3 包被兽药与饲料颗粒混合的分层原理赵啦啦等[7]采用软球干接触模型对球形颗粒（包被兽药）及非球形颗粒（颗粒饲料）的分层过程进行了三维离散元法模拟研究，讨论了颗粒的粒度比对分层速度的影响规律，结果显示：分层过程中，非球形颗粒（颗粒饲料）由于具有较高的动能而比球形颗粒（包被兽药）更活跃，在一定程度上削弱了颗粒形状对分层过程的影响。颗粒分层速度随着粒度比的增加而显著增大，当粒度比大于临界粒度比3时，分层速度减缓。

现将球形颗粒（包被兽药）及胶囊形颗粒（颗粒饲料）在垂直振动作用下的分层过程予以模拟，简述如下：

2.3.1 第一阶段在简谐垂直振动力的作用下，振动盒中的颗粒群不断被抛掷，使得颗粒之间互相脱开，为不同粒度的颗粒间更换位置创造了条件，振动盒将能量传递给底部颗粒，然后通过颗粒之间的相互碰撞传递给上层颗粒。

当t=0 s时，球形及胶囊形颗粒均处于静止和混淆状态，大小颗粒互相掺杂。

2.3.2 第二阶段振动过程中，大颗粒之间不断形成空隙供小颗粒“侵入”，而填充到空隙中的小颗粒则阻止大颗粒回到之前占据的位置，不同粒径颗粒间发生对流和渗透作用。

当t=2.2 s时，两种颗粒均发生初步分层，部分大球颗粒开始向料层上部转移，而部分大胶囊形颗粒已到达料层顶层，同时部分小颗粒下沉并占据振动盒底面（药物不能与饲料粘合在一起，停止搅拌后，受到重力的影响会快速分离并经饲料间的缝隙沉底）。

2.3.3 第三阶段最终，大颗粒不断受到排挤而转移至料层上部，小颗粒则占据大颗粒的初始位置并与振动盒底面接触。

当t=10 s时，两种颗粒均达到完全分层状态，所有大颗粒到达料层上层，小颗粒则完全占据振动盒底层。

3 拌料不均带来的危害

3.1 引起疗效不佳畜禽感染疾病时常出现采食量下降，因药物拌料不均导致部分畜禽摄入的药物剂量不够，起不到治疗的作用，影响群体治疗效果。原因在于当血药浓度或组织浓度低于MIC（最小抑菌浓度）时，细菌便快速生长，最终导致治疗成本上升或治疗失败。

3.2 产生耐药性[8]细菌、病毒、真菌和寄生虫等微生物发生变异，用于治疗的药物无法抑制微生物增殖，就是出现了耐药性。低剂量长期摄入抗菌药物是微生物产生耐药性的主要原因之一，拌料不均增加了耐药菌的产生。表现为：

（1）对人类健康和公共卫生的影响。非人类抗菌药物的广泛使用影响了动物和食品中耐药菌株的产生，使人类暴露于耐药菌株。为此，WHO发出警告“新生的能抵抗所有药物的超级细菌，将把人类带回感染性疾病肆意横行的年代”。

（2）对动物疾病防治的影响。耐药菌株的形成，将致使药物防治动物疾病的难度日趋加大，发病率和病死率明显提高，进而导致部分养殖者盲目增加药物使用品种和剂量，滥用抗生素，走入恶性循环。

3.3 引起食品中兽药残留包被药物与饲料的混合不均匀，终究会导致一部分畜禽摄入的药物量高于治疗量，加上缺乏相应的兽药使用知识，不能严格遵守兽药的使用对象、使用期限、使用剂量以及休药期等规定，以致兽药在动物体内大量蓄积，造成动物性食品中的兽药残留。表现为：

（1）长期食入含有这些兽药残留的动物性食品，会损害人类健康或引起慢性中毒。

（2）引发致突变、致癌和致畸“三致”效应。

（3）致敏作用，导致人类出现荨麻疹、皮炎、发热等，甚至休克，危及生命。

3.4 污染环境当畜禽过量采食抗菌药物后，机体不能充分吸收而以尿液和粪便的形式排出体外，进入到水体和生活环境中。进入水中的抗生素是水资源重复利用的一个巨大威胁，对整个生态系统将构成长期的潜在危害。表现为：

环境中抗生素抗性基因的预期暴露途径

（1）抗生素的生态毒性。造成水中的藻类和微生物出现急慢性中毒，土壤中的植物、蚯蚓和土壤微生物出现死亡等现象。

（2）抗生素的抗性基因转移。过量的抗生素可在不同环境介质中进行迁移和转化，其诱导的抗性基因也因此具有很高的迁移性和活性，并在全球范围内迁移，最终可能对动物、植物和人体健康造成潜在的危害[9]。

4 小结

综上所述，当群体饲养的畜禽发生疾病需要群体给药时，应尽可能做到精准给药，确保群体给药的治疗效果。将包被后的药物用于拌料混饲给药，如果混合不均匀将影响治疗效果，甚至产生耐药性，影响食品安全，造成环境污染，其危害不容忽视。如何解决混饲给药的均匀性，是行业亟需攻克的技术难题。