老年非瓣膜性心房颤动患者服用利伐沙班的有效性及安全性研究

张燕，王曙霞，马守原，李曼，朱平

(中国人民解放军总医院,a 第一医学中心干部诊疗科，b 第二医学中心心血管内科，北京 100853)

心房颤动(AF)作为最常见的心律失常，其发病率随着年龄增加急剧增高[1]。2004年中国心房颤动流行病调查显示，国内心房颤动总患病率为0.61%，80岁以上年龄组的患病率为7.5%，呈明显的上升趋势[2]。随着老龄化社会的到来，心房颤动的患病人数将达到新高，血栓栓塞事件作为其最常见的并发症，危害严重，抗凝治疗成为预防心房颤动引起的血栓事件的关键。新型口服抗凝药(NOACs)，如利伐沙班，因为其个体差异小、不易于药品或食品相互作用、无需频繁监测国际标准化比值(INR)等优点，逐步取代华法林成为抗凝治疗的首选[3]。本研究为随访队列研究，针对利伐沙班对老年非瓣膜性心房颤动患者抗凝治疗的安全性及有效性做了以下相关探究。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2016年1月至2017年12月我院门诊≥60岁非瓣膜性心房颤动患者154例，其中男92例(59.7%)；≥80岁的患者有116例；年龄范围60～95岁，年龄(83.2±8.1)岁；利伐沙班用药时间范围101～577 d,用药时间(308.27±110.15)d。所有患者均符合《美国心脏病学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)/欧洲心脏病学会(ESC)心房颤动处理指南》中的相关诊断标准。本研究所有患者了解研究内容，自愿参与，已签署知情同意书。

1.2 纳入标准 ①非瓣膜性心房颤动患者；②≥60岁；③原抗凝治疗为华法林5 mg/d，INR控制在2.0～3.0；④且无利伐沙班药物相关禁忌证。

1.3 方法 患者均给予控制心室率、改善心肌代谢、维持血压、血糖稳定状态等基础治疗，抗凝治疗停华法林，予以利伐沙班(德国Bayer Pharma AG生产)15毫克/次口服，1次/天。

1.4 观察指标 记录随访时间内患者治疗后的出血及栓塞事件发生情况。并收集患者的凝血[凝血酶时间(TT)；活化部分凝血酶时间(APTT)，凝血酶原时间(PT)，凝血酶原活动度(PTA)，INR，D-二聚体(D-D)]、血常规[血红蛋白(Hb)；白细胞(WBC)；血小板(PLT)]、肝肾功能[丙氨酸转氨酶(ALT)；谷草转氨酶(AST)；总胆红素(TBIL)；白蛋白(ALB)；肌酐(Ccr)]指标。

2 结果

2.1 服药前后凝血指标对比 经利伐沙班治疗后，随访人群凝血指标，如TT、APTT、PT、PTA、INR、D-D，较前相比显示差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2 服药前后血常规及肝肾功能指标对比 比较随访人群利伐沙班治疗前后血常规及肝肾功能指标显示，较前相比，Hb、WBC、PLT、ALT、AST、TBIL、ALB变化不大，差异均无统计学意义(P均>0.05)，而Ccr在服用利伐沙班后略有升高，差异有统计学意义(P均<0.05)。见表2。

2.3 不良出血事件 随访人群使用华法林期间，共有13例出血事件，分别为5例牙龈出血，4例消化道出血，4例鼻黏膜出血。予以利伐沙班代替华法林进行抗凝治疗后，在我们的随访中发现1例牙龈出血，2例消化道出血，1例股动脉处皮下淤血，把利伐沙班剂量调整至10克/次毫克/次，1次/天，症状得到改善。统计学显示，使用利伐沙班后出血事件发生率[4例(2.6%)]与使用华法林[13例(8.4%)]相比，差异有统计学意义(P=0.043)。随访人群未出现脑出血、内脏出血等严重出血事件情况。

3 讨论

心房颤动是最常见的心率失常之一，按病因也可分为瓣膜性心房颤动、非瓣膜性心房颤动、孤立性心房颤动。非瓣膜性心房颤动虽不是致死性心律失常，但其引发栓子脱落造成的栓塞事件严重影响预后，栓塞成为致残致死的首要原因。高龄非瓣膜性心房颤动患者是卒中和出血的高危人群，其抗凝治疗更需谨慎。

口服抗凝药，如维生素K拮抗剂(VKA)，是预防非瓣膜性心房颤动血栓栓塞并发症的基石，但由于其需要定期监测凝血功能，并且药物代谢易受其他食物药物影响[4]等缺点，增加了抗凝的困难。据统计，在美国，服用华法林的患者中大约有 30%的人同时服用了抗高血脂的药物[5]。已有研究表明，氟伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀与华法林均可通过CYP3A4、CYP2C9等代谢酶代谢，进而抑制华法林引起的INR 的升高作用，增加治疗难度[6]。

表1 ≥60岁非瓣膜性心房颤动患者服用利伐沙班抗凝前后凝血指标对比

注：TT为凝血酶时间，APTT为活化部分凝血酶时间，PT为凝血酶原时间，PTA为凝血，酶原活动度，INR为国际标准化比值，D-D为D-二聚体

表2 ≥60岁非瓣膜性心房颤动患者服用利伐沙班抗凝前后血常规及肝肾功能指标对比

注：Hb为血红蛋白，WBC为白细胞，PLT为血小板，ALT为丙氨酸转氨酶，AST为谷草转氨酶，TBIL为总胆红素，ALB为白蛋白，Ccr为肌酐

近年来新型口服抗凝药的出现，如利伐沙班等，很好地解决了目前抗凝面对的一些问题[7-10]。利伐沙班作为活化凝血因子Xa的选择性抑制剂，具有以下优点：生物利用度高，起效快，治疗窗口广，食物相互作用少，这使其成为VKA的良好替代品[11-14]。利伐沙班作为一种新型口服抗凝剂，不需要定期监测，有广泛的治疗窗，因此具有良好的药物依从性和药物持久性。但利伐沙班主要经过肾脏代谢，对于肾功能不全的非瓣膜性心房颤动患者谨慎使用[14]。

本研究纳入患者均为高龄老年人，予以利伐沙班治疗后，与之前华法林治疗相比，凝血功能显示能达到相同抗凝效果，凝血、血常规及肝功能指标均相对稳定，使用利伐沙班治疗后，患者肌酐同治疗前相比轻微升高，由于本研究数据量有限，尚不能说明该变化其存在临床意义，但接下来的研究中应更密切关注利伐沙班可能带来的肾功能改变。更换利伐沙班治疗后，同华法林治疗相比，出血事件减少，呈现统计学意义，且无恶性出血事件发生。本研究补充了利伐沙班在老年非瓣膜性心房颤动患者人群中的数据，为利伐沙班在高龄患者中的安全性及有效性研究提供依据。

综上所述，利伐沙班在非瓣膜性心房颤动抗凝治疗中能达到与华法林治疗相同抗凝效果，呈现其有效性；出血事件减少，无恶性出血事件发生，体现其安全性。并且利伐沙班的治疗中不需定期复查凝血指标，患者依从性高。