275例早产儿脑损伤的损伤类型和高危因素分析

张 军，刘 娟，潘兆军，胡金绘，武 荣，王 军

(1.徐州医科大学附属医院儿科,江苏 徐州 221002； 2.扬州大学附属淮安市妇幼保健院新生儿医学中心,江苏 淮安 223002)

早产儿脑损伤是指由于各种围生期病理因素引起的早产儿不同程度的缺血和(或)出血性脑损害，可出现不同程度的脑损伤症状和体征，已成为早产儿死亡和引起神经系统后遗症的主要病因[1]。早产儿脑损伤的影像学改变主要包括脑室内出血、脑实质出血、脑白质损伤、脑水肿、脑梗死等[1]，其中最常见的类型为脑室周围-脑室内出血(periventricular intraventricular hemorrhage,PVH-IVH)和脑室周围白质软化(periventricular leukomalacia,PVL)[2]。PVH-IVH是出血性病变，通常引起脑积水和脑室周围静脉梗死等严重并发症；而PVL为缺血性病变又分为局部PVL和弥漫性PVL(又称为弥漫性白质损伤)，局部PVL的病理学改变主要是白质少突胶质细胞前体呈急性坏死，在后期逐渐形成多发小囊腔；弥漫性PVL病理特征主要是凋亡性死亡，囊腔改变很少会出现，两者最终都会导致脑白质容量减少和髓鞘化受到损伤[3]。早产儿脑损伤的发生与早产儿中枢神经系统发育不成熟有密切关系，不仅仅是解剖生理学发育不成熟，还与神经生物学发育不成熟密切相关，但具体发病机制尚未明确，可能存在多种相关因素。国外研究发现，低胎龄、多胎妊娠、症状性低血糖、男性是早产儿脑损伤发生的危险因素[4]。

据WHO统计数据显示，全球每年约有1 500万例早产儿出生[5]。我国近年来随着社会经济的发展和二胎政策的全面放开，高龄产妇明显增多，早产儿的发生率越来越高。随着新生儿救治水平的不断提高，早产儿的存活率明显升高[6]，但远期神经发育异常，如视、听功能异常、认知功能障碍、脑性瘫痪等发生率也随之上升，其中影响早产儿神经系统发育、引起神经系统后遗症的主要原因是早产儿脑损伤[7]。因此，早期诊断早产儿脑损伤，及时干预，尽量减少后遗症发生是新生儿科医师迫切需要解决的问题。本研究主要探讨早产儿脑损伤的类型、临床特点及高危因素。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2018年1—12月在扬州大学附属淮安市妇幼保健院新生儿医学中心住院治疗的743例早产儿的临床资料。入选标准：胎龄小于37周，生后12 h内入院；临床资料完整。排除标准：排除先天畸形、遗传代谢性疾病、高胆红素脑病、中枢神经系统感染及低血糖脑病患儿。参照《早产儿脑损伤诊断与防治专家共识》[1]，根据有无脑损伤分为脑损伤组和非脑损伤组。本研究获得扬州大学附属淮安市妇幼保健院伦理委员会批准，所有患儿家属均签署知情同意书。

1.2研究方法

1.2.1头颅B超检查和磁共振成像检查 入选患儿在生后24 h、7 d各行一次头颅彩色多普勒超声检查，以后每周复查一次，直至出院。出院前行头颅磁共振成像检查。所有头颅彩色多普勒超声及磁共振成像检查结果由两名以上影像科医师共同阅片得出，记录检查结果。有颅内出血、脑白质损伤、缺氧缺血性脑病、脑室旁出血性脑梗死和出血后脑积水统称为脑损伤。

1.2.2观察指标 观察两组患儿性别、胎龄(32周、32～34+6周、35～36+6周)、出生体重(<1 500 g、1 500～<2 500 g、≥2 500 g)、分娩方式(自然分娩、剖宫产)、窒息、胎膜早破、产前感染、妊娠期高血压综合征、胚胎数量(单胎妊娠、多胎妊娠)、宫内窘迫、糖尿病、使用肺泡表面活性物质、产前使用地塞米松、机械通气时间(未行机械通气、持续时间≤7 d、持续时间>7 d)、酸中毒、母亲贫血方面的差异。

2 结 果

2.1一般情况 743例早产儿中男437例，女306例，胎龄34(32，35)周；出生体重900～4 150 g，平均(2 240±546) g，275例发生脑损伤，发生率为37.01%，其中PVH-IVH 165例(22.21%),PVL 57例(7.67%)；蛛网膜下腔出血36例(4.85%),缺氧缺血性脑病9例(1.21%),其他类型(脑积水6例、脑室旁出血性脑梗死2例)，发生率为1.08%。

2.2不同胎龄、体重早产儿脑损伤发生率比较 胎龄<32周、32～34+6周、35～36+6周的早产儿脑损伤发生率分别为52.08%(100/192)、33.64%(146/434)、24.79%(29/117)，各组比较差异有统计学意义(χ2=28.324，P<0.001)；出生体重<1 500 g、1 500 g～<2 500 g ≥2 500 g的早产儿脑损伤发生率分别为48.39%(30/62)、38.79%(166/428)、31.00%(79/253)，各组比较差异有统计学意义(χ2=7.652，P=0.022)。

2.3早产儿脑损伤高危因素的单因素分析 两组患儿不同胎龄、出生体重、分娩方式、胚胎数量、酸中毒、机械通气时间分布比较差异有统计学意义(P<0.05)；两组性别、窒息、胎膜早破、产前感染、妊娠期高血压综合征、宫内窘迫、糖尿病、使用肺泡表面活性物质、产前使用地塞米松、母亲贫血的比例比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.4早产儿脑损伤的多因素分析 将单因素分析中有统计学意义的指标进行赋值，胎龄<32周=1,32～34+6周=2,35～36+6周=3；单胎妊娠=0，多胎妊娠=1,；自然分娩=0，剖宫产=1；机械通气持续时间≤7 d=1，未使用呼吸机=2,>7 d=3，结果显示，低胎龄是发生早产儿脑损伤的危险因素，自然分娩、单胎妊娠、低机械通气持续时间则是早产儿脑损伤的保护因素(P<0.05)。见表2。

表1 两组早产儿脑损伤高危因素的单因素比较 [例(%)]

表2 早产儿脑损伤高危因素的多因素Logistic分析

3 讨 论

早产儿发育不成熟，脑血管自主调节功能差，围生期各种病理因素导致早产儿局部脑组织出血/缺血，脑组织缺血再灌注损伤、炎症及细胞因子产生增加，出现脑损伤[8]。其他回顾性研究中，导致早产儿脑损伤的常见危险因素包括胎膜早破、低出生体重、出生时窒息复苏史、母亲孕期感染、动脉导管未闭、坏死性小肠结肠炎、败血症等[9-10]。

本研究743例早产儿中，275例发生脑损伤，发生率为37.01%，与相关研究的报道相近[11-13]。其中PVH-IVH最为常见，发生率为22.21%，与张健等[14]报道相似，但PVL发生率较高，可能与纳入样本的胎龄结构差异有关。早产儿的胎龄、分娩方式、出生时体重、胚胎数量，以及生后应用机械通气、酸中毒与早产儿脑损伤发生关系密切。本研究结果显示胎龄、机械通气时间是早产儿脑损伤的危险因素，自然分娩、单胎妊娠时早产儿脑损伤的保护因素。

低胎龄是目前早产儿脑损伤的公认危险因素。早产儿位于侧脑室室管膜下的胚胎生发层基质毛细血管十分丰富，而且缺乏结缔组织支撑，胎龄越小，越容易出现出血性脑损伤，好发PVH-IVH。此外，早产儿脑发育不成熟，终末供血区血液灌流量低，且少突胶质细胞发育不成熟[15]，而皮质下的动脉短穿支在生后才逐渐发育成熟。一旦发生缺氧缺血或灌注量降低，小胎龄儿更易发生缺血性脑改变，出现脑白质坏死。本研究单因素及多因素分析均表明，胎龄与早产儿脑损伤的发生密切相关，早产儿脑损伤发生率随着胎龄的降低而逐渐升高。本研究中，多因素分析没有找到出生体重与发生早产儿脑损伤两者之间的相关性，其原因可能与样本数量较少及未能将样本体重分级进行进一步的细化有关，期待在后续研究中能进一步增加样本量，找出不同出生体重的早产儿发生早产儿脑损伤的风险差异。

多胎妊娠时孕母更易出现前置胎盘、糖尿病等并发症，胎儿发生畸形、宫内生长迟缓、死胎的风险随着宫内胎儿数量的增加而增高[16]。其中发生死胎时，活胎血液可通过胎盘间的血管吻合支向泵向死胎，导致急性或慢性失血，存活胎可出现脑损伤甚至死亡[17]。本研究结果显示，单胎妊娠、自然分娩是发生脑损伤的保护因素，其原因可能与自然分娩时规律宫缩和产道挤压促进胎儿呼吸道内羊水排出，兴奋呼吸中枢，减少窒息和肺部感染发生有关[18]。但不同的分娩方式是否会对早产神经发育产生影响目前尚无统一定论。还有一些学者提出经产道分娩会增加早产儿脑出血的发生率，其原因可能是产道分娩时早产儿的颅内压升高导致出血，经产道分娩还会引起颅脑短暂性的缺氧缺血[19-20]。与此同时，早产儿的剖宫产是因为存在病理因素而选择剖宫产，具有剖宫产指征，从而提高了存在难产、宫内窘迫、宫内感染等病理因素的早产儿分娩成功率，降低了死胎的发生率及宫内异常因素对早产儿的影响。采取哪种分娩方式对早产儿更实用，更能改善早产儿的预后，减轻脑损伤的发生，还需要进一步研究。

呼吸机通过增加进入肺泡的气流来纠正缺氧和二氧化碳的潴留，但气流增加可以直接传导至颅内，引起颅内压的波动，并且可以影响上腔静脉血液回流，使血压波动。早产儿脑血流存在自主调节功能发育不完善，血流直接冲击脑血管壁可引起破裂出血。此外，低氧血症、二氧化碳分压波动、感染等均可进一步损伤早产儿脑血流调节功能，导致脑损伤[21]。已有证据表明，新生儿使用机械通气后发生脑血流改变，增加脑损伤风险[22]。本研究结果显示，机械通气时间是发生早产儿脑损伤的影响因素，低通气时间是早产儿发生脑损伤的保护因素，与Schushan-Eisen等[23]结论相符。

综上所述，胎龄越小发生早产儿脑损伤的风险越大，自然分娩、单胎妊娠、减少机械通气可降低早产儿脑损伤的发病率。因此，做好围生期保健，避免非自然多胎妊娠，给予良好的保胎治疗，尽可能延长胎龄，避免低体重儿的出生，严格掌握剖宫产和机械通气指征可降低早产儿脑损伤的发生风险。此外，早产儿脑损伤无特异性临床表现，影像学检查是其重要的诊断依据，可早期发现各种类型的脑损伤，对于存在以上危险因素的早产儿应定期行影像学检查，有利于尽早发现脑损伤，并对早产儿的预后和生存质量进行评估。