布鲁菌病脊柱炎的诊疗现状

蒋文慧，李用国，兰英华

(哈尔滨医科大学附属第一医院感染科，哈尔滨 150001)

布鲁菌病是由布鲁菌感染引起的人兽共患病，目前仍然是世界上重大的公共卫生问题。人类主要通过皮肤或黏膜直接接触牛、羊等牲畜的分泌物，食用未完全熟透的肉、奶制品而感染，以及通过吸入带有布鲁菌的飞沫、气溶胶等途径感染，另外根据目前的报道，布鲁菌病也可能通过血液、母乳喂养、骨髓移植以及性传播，但仍需要进一步的研究[1-2]。对人类致病的布鲁菌有羊种、牛种、猪种、犬种布鲁菌。其中羊种布鲁菌的致病力最强。羊种布鲁菌是从布鲁菌病脊柱炎中分离出的最常见的菌属。布鲁菌病也是多系统性疾病，临床表现多样且缺乏特异性，几乎可以影响全身各个器官和系统，引起多种并发症，其中布鲁菌病脊柱炎在骨关节系统并发症的患者中最常见也最严重。根据报道，全世界不同地区布鲁菌病脊柱炎的发病率为2%～65%[3]。且在亚急性及慢性的布鲁菌病患者中更常见[3-4]。男性由于是家庭和社会的主要劳动力，在畜牧业中居主要地位，发病比女性多见。脊柱炎的发生频率也随着年龄的增长而增加，在流行地区常见于50～60岁的中壮年人群[5]。由于中国的医疗现状以及布鲁菌病脊柱炎影像学改变出现较晚，目前此病的误诊率及延迟诊断率仍很高[6-7]。此外，布鲁菌病脊柱炎的最佳抗菌方案和治疗疗程仍然存在争论，临床医师对此病认识不足，治疗不规范，复发和后遗症仍时有报道，患者甚至有可能出现瘫痪，严重影响社会生产力，及时有效的诊治可以降低复发率、慢性化率以及后遗症的发生率。因此，现对布鲁菌病脊柱炎的发病机制、目前的诊断及治疗进展进行综述，以提高临床医师对布鲁菌病脊柱炎的认识。

1 发病机制

布鲁菌可通过摄入、吸入或通过结膜或皮肤擦伤等途径进入宿主，并通过血液及淋巴循环进行播散，有很强的组织趋向性，能在富含淋巴网状内皮系统的细胞内繁殖并长期存活，可能感染机体各个器官。脊柱炎可能是由远处感染灶的微生物通过椎体营养小动脉或椎旁巴特森静脉神经丛到达脊柱引起[5]。由于上终板的血供较丰富，布鲁菌病脊柱炎损伤通常起源于上终板，甚至在疾病的早期阶段就引起骨破坏，有时也可累及下终板。炎症沿着髓腔进行扩散，引起椎体的其他部分的感染。骨愈合过程也会与炎症进展而同时进行，经常以前骨赘的形式突出椎体表面。椎间盘起初表现正常，而在后期，布鲁菌病脊柱炎通过椎间隙向相邻椎体延伸，椎间盘也可发生继发性的改变[7-8]。

在血管炎症化过程中，布鲁菌可能渗入脑脊液，在引起脊柱炎的同时出现脑膜炎相关症状。硬膜外肿块的发生类似椎间盘突出引起神经根或脊髓受压的表现[3,9]。

2 诊 断

目前布鲁菌病脊柱炎的诊断标准为明确的流行病学接触史或者生活在布鲁菌病高流行地区、典型的临床表现及体征、血清凝集试验检测阳性(平板或虎红凝集试验阳性或者弱阳性，标准试管凝集试验的效价≥1∶100，或病程持续时间超过1年的效价≥1∶50)和(或)血液、骨髓、脑脊液和其他体液布鲁菌培养阳性[10]，以及脊柱影像学阳性表现。

2.1临床特征 布鲁菌病脊柱炎早期缺乏特异性的临床表现，急性期主要表现为间断发热、多汗、乏力、肌肉关节痛、厌食等症状，但局限性背痛是布鲁菌病脊柱炎最早期、最重要的症状，其中10%～43%的患者也会伴有一定程度的神经缺陷表现[7，11]。而亚急性和慢性期患者发热、多汗症状相较急性期减少，多以乏力、厌食、肌肉关节酸痛为主要表现，损伤重的患者也会表现出一些脊髓或神经根受压引起的局部症状，如下肢无力、麻痹、感觉障碍，神经反射的异常改变等[12]。布鲁菌病若得不到及时诊治，容易转为慢性，慢性布鲁菌病可引起全身性非特异性症状，如神经官能症和慢性疲劳综合征，也可引起骨骼肌系统的一些大关节的物理损伤和肌腱挛缩等。

脊柱炎可以影响脊柱任何关节，腰椎关节受累能占半数以上病例，以L4～L5最常见(主要原因可能是腰椎区域血供较其他部位椎体丰富，以及终板退变)，其次是胸椎，颈椎受累的很少见。颈椎损伤虽然少见，但一旦受损极可能导致截瘫或四肢瘫痪[8]。Turgut等[13]详细报道了452例布鲁菌病脊柱炎，其中305例患者的病变部位具有明确的解剖定位，腰椎、胸椎、颈椎、腰骶部、胸腰段损伤的比例分别占68%、14%、7%、9%、2%；98%的患者表现为单节段损伤，多节段损伤的仅占2%。在体格检查上，除了发热、肝、脾肿大及淋巴结肿大等常见布鲁菌病体征外，有些患者还可表现为脊柱压痛、Laseque试验阳性。马尾综合征或脊髓综合征相对罕见，可表现为感觉及运动障碍、膀胱功能丧失、反射减弱或消失等[12-14]。

2.3影像学检查 影像学检查有助于布鲁菌病脊柱炎的诊断，可以预防布鲁菌病合并脓肿的延迟的临床表现导致的漏诊，脊柱CT以及磁共振成像的广泛应用提高了布鲁菌病脊柱炎及椎旁脓肿的诊断率。据报道，布鲁菌病脊柱炎中局部脓肿形成的发生率为21%～42%[4]。但在一些经济欠发达的地区，脊柱X线检查的应用仍较普遍。X线诊断脊柱炎有很大的局限性，典型改变一般要在出现症状后3个月才可见，不利于疾病的早期诊断。

2.3.1布鲁菌病脊柱炎的典型X线表现 病灶常呈多灶性，一般表现为边缘型的骨质破坏，而楔形改变及死骨形成少见。早期主要表现为较小的骨质疏松灶，一段时间后出现不规则的边缘分界清晰的虫蚀状骨质破坏表现，呈软组织密度影。病变后期可出现骨质增生、硬化，形成外侧骨赘向邻近椎体边缘延伸[16]。

2.3.2布鲁菌病脊柱炎的基本CT表现 CT显示早期呈溶骨性破坏(终板和椎板骨溶解)，通常是多个椎体受累，以及一些骨赘介导的破坏。随后，出现椎体的增生硬化、骨赘增生、骨桥形成、终板硬化、椎体骨质疏松等。一般情况下，椎体边缘骨质破坏较常见，骨质破坏灶多为小的多发灶，边界不清，破坏明显时可致椎体皮质轮廓缺损。对于病程较长或者慢性布鲁菌病患者，新生骨形成部位与破坏新病灶可混杂在一起，破坏区周边病变椎体呈高密度改变，可见明显的增生硬化。CT检查还可出现“花边椎”特征，这种特征是由椎体边缘性破坏后呈棱状变形、骨膜增生、肥厚、钙化而形成的“唇样”骨赘加上其间破坏灶构成[17-18]，同时可见骨质增生硬化但无死骨形成，部分病变椎旁韧带有钙化。椎间盘及滑膜软骨破坏灶呈等密度改变，骨关节面也可见增生硬化。

2.3.3布鲁菌病脊柱炎的基本磁共振成像表现 椎体边缘可以看到小而多发的骨破坏灶，破坏灶在T2加权成像呈不均匀的等或稍高信号，而T1加权成像呈低信号，压脂相呈高信号，增强扫描呈不均匀强化。病灶周围出现低信号，提示周围有硬化带形成。椎间盘发生破坏时呈长T1，长T2或混杂长T2信号改变，可见椎间隙变窄。椎间盘病变在冠状位更易观察，典型改变为关节面的不规则破坏，关节间隙内可见线条样长T1、长T2信号，为关节腔积液征象。椎旁脓肿形成者椎旁可见不均匀信号的软组织影，T1加权成像呈低信号，T2加权成像呈等或稍高信号，压脂相高信号。脓肿多数较局限，壁较薄，增强扫描亦可见不均匀强化[17-19]。

脊柱CT及磁共振成像都有各自的优势，CT能较早发现受累椎体上较小的骨质破坏及增生硬化，而磁共振成像敏感性和特异性比CT更高，且具有良好的软组织分辨能力，能更敏感地发现椎体的早期改变，与CT相比，能够更好地与一些其他的脊柱病变进行鉴别，如结核性、化脓性脊柱炎，脊柱转移瘤、退行性病变等[20-21]。另外磁共振成像在准确定位病变范围，评估治疗效果，发现椎旁及腰大肌等部位脓肿方面更有优势。因此，脊柱磁共振成像仍是诊断布鲁菌病脊柱炎首选的影像学检查方法。

3 治 疗

3.1药物治疗 对于布鲁菌病脊柱炎的治疗，目前最有效的治疗方案及最佳的治疗疗程仍然存在争议，复发是布鲁菌病脊柱炎治疗中的一个重要问题，根据目前不同的报道，布鲁菌病脊柱炎复发率在0%～15%[22-23]。对于一些慢性布鲁菌病及存在后遗症的患者仍不能很好地解除患者的痛苦。

布鲁菌病抗菌药物的主要作用是治疗布鲁菌病、缓解症状和体征，防止复发。早期、足量、足疗程联合使用多西环素、链霉素、庆大霉素、环丙沙星、左氧氟沙星、复方新诺明和利福平进行抗菌治疗可取得良好的效果。世界卫生组织推荐的布鲁菌病一线治疗方法为多西环素口服6周加上氨基糖苷类(链霉素，肌内注射1 g/d，2～3周)，替代的治疗方案为多西环素联合利福平口服方案治疗6周。世界卫生组织推荐布鲁菌病脊柱炎的疗程应达8周甚至更久[14]。

由于世界卫生组织推荐的两种药物联合治疗方案具有较高的复发率及治疗失败率，临床医师进行了相应的探索，对比不同方案的疗效，以求寻找最佳的治疗方案及治疗疗程。Hashemi等[24]将219例布鲁菌病患者随机分成三组，分别给予多西环素+链霉素、多西环素+利福平及左氧氟沙星+利福平方案治疗，证实一线治疗方案中多西环素+链霉素方案疗效更好。此外，临床医师也进行了随机前瞻性研究，对比评估了两种及三种抗生素联合治疗布鲁菌病脊柱炎的疗效，两种抗生素治疗复发率较高，三联治疗方案可获得较满意的治疗效果，其中以链霉素(肌内注射，1 g/24 h，15 d)+多西环素(口服，100 mg/12 h，45 d)+利福平[口服，15 mg/(kg·d)，45 d]组合抗炎疗效最好，复发率最低，而多西环素+利福平+复方新诺明、多西环素+利福平+环丙沙星以及多西环素+利福平+复方新诺明其他三联不同治疗方案的组合经研究证明在疗效上差异无统计学意义，证实链霉素治疗布鲁菌病疗效确切[25-26]。另外，研究者也对最佳的治疗疗程进行了相关探索，但均是基于小样本结果的分析，目前对最佳疗程争议较大。一些专家认为，多种抗生素联合治疗3个月对布鲁菌病脊柱炎的治疗有效，但仍有一定的复发情况。Ioannou等[27]对18例布鲁菌病脊柱炎患者给予至少3种抗生素联合治疗，疗程 24～72 周，平均48周，仅1例患者因严重不良反应而停药，其他患者未出现复发，认为长期服用三联抗生素治疗至少6个月对治疗布鲁菌病脊柱炎有效。鉴于以往的研究结果，抗生素的联合治疗方案选择种类较多，两联抗生素联合治疗复发率高，目前比较有效的布鲁菌病脊柱炎治疗方案是长期应用至少三联抗生素，多西环素+利福平+链霉素疗效好，复发率低。其他不同的用药方案也都能取得较好的疗效，治疗疗程似乎比抗生素的选择更为重要[27-28]。根据患者的症状缓解情况及影像学复查情况把握治疗时间，必要时应延长至6个月，甚至更久。

3.2手术治疗 手术干预是治疗布鲁菌病脊柱炎的最后一个选择。手术治疗可控制疾病发展，改善临床症状。对于既往足量、足疗程抗生素正规治疗2个疗程以上症状仍无明显缓解者，可通过手术清创改变局部环境，使病变部位可达到更高的血药浓度。药物治疗能够在短时间内控制疾病进展，使红细胞沉降率和C反应蛋白等炎性指标快速降低。对于存在较大的椎体破坏灶(≥1 cm)或出现影响脊柱稳定性的关节突破坏或病理性骨折改变[29]，马尾或脊髓综合征、神经根病变、脊髓受压以及硬膜外脓肿或脊柱渐进性塌陷时[30]，应进行手术干预。在内科药物治疗控制基础上，对符合手术指征的患者进行外科治疗效果更好。

4 结 语

随着脊柱CT及磁共振成像的广泛应用，布鲁菌病脊柱炎的诊断率得到了大大提高。早期通过临床表现及影像学、实验室检查及时作出诊断，给予联合、足量、足疗程的治疗有利于改善患者预后，预防复发。目前长疗程应用至少三种抗生素联合治疗布鲁菌病脊柱炎患者被多数专家所接受。根据患者的症状缓解情况及影像学复查情况选择治疗疗程，必要时需延长至6个月，甚至更久。由于长期使用抗生素，药物不良反应风险增加的同时，也增加了发生耐药的风险，给患者带来长期服药痛苦的同时，也增加了经济负担。另外，已有研究样本量相对较少，治疗时间的控制仍存在争议，为探索最佳的治疗方案及疗程，多中心大样本的前瞻性研究会更具有说服力。