化疗所致Ⅳ度血小板减少诊治经验总结

柯传庆，彭恩兰，夏 婷，胡奇风，熊 勰

(解放军第94医院肿瘤科，江西 南昌 330002 )

化疗是治疗恶性肿瘤的重要手段，就中晚期肿瘤而言，是控制病情进展的主要方法。多数化疗药都有骨髓抑制，表现为三系细胞减少。我院收治的2014年6月至2018年6月间167例肿瘤化疗后出现Ⅳ度血小板减少，血小板< 25×109·L-1，严重危及生命，经积极综合治疗，取得良好效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料167例患者中，男113例，女54例；年龄19～77岁；肺癌55例，结肠癌34例，胃癌20例，恶性淋巴瘤16例，食管癌12例，鼻咽癌9例，宫颈癌7例，软组织肉瘤7例，乳腺癌4例，卵巢癌3例，所有病例均经病理学确诊，临床分期均属Ⅲ～Ⅳ期，化疗前检查血细胞、肝功能、肾功能、心电图等均正常，KPS评分>70分，化疗方案因病种不同而异，化疗结束后定期复查血细胞。

1.2 分度与处置方法血小板减少分度参照WHO抗肿瘤药急性及亚急性不良反应分级标准，本组以血小板计数为例，以化疗后复查最低值判断，Ⅳ度：血小板<25×109·L-1。处置方法：重组人血小板生成素(recombinant human thrombopoientin，rhTPO)15 000 u·d-1、或300 u·kg-1·d-1皮下注射；成份输血；静脉使用止血药；大剂量皮质激素地塞米松磷酸钠10～20 mg·d-1、静脉滴注、3～5 d；防治感染、加强护理；强化支持、提高机体免疫能力；密切观察血液分析各项指标的变化。

1.3 疗效判断及停药标准显效：无出血症状且血小板数量恢复正常；良效：无出血症状且血小板数量≥75×109·L-1、或在原有水平基础上升>50×109·L-1；有效：基本无出血症状，血小板数量≥50×109·L-1、或在原有基本上升数量>30×109·L-1；无效：未达有效标准或持续下降。停药标准 无出血症状且血小板数量≥100×109·L-1。以显效+良效+有效计算总有效率

2 结果

分≤7 d、8～14 d、≥15 d等3个时段观察疗效，≤7 d总有效率45.5%，8～14 d达到73.7%，但≥15 d仍有37例无效(其中2例因大咳血、便血最终死亡)，总有效率77.8%，无效率22.2%，死亡率1.2%。见表1。

表1 不同时段疗效比较 n

3 讨论

化疗在肿瘤的综合治疗中却十分重要，无论是根治性化疗、姑息性化疗、新辅助化疗，还是术后辅助化疗，很多都需要化疗的参与，尤其是对中晚期肿瘤化疗是重要的方法之一。化疗药物无靶向针对性，敌我不分，直接毒杀细胞，因此对正常细胞也同样杀伤，多数药物都有骨髓抑制反应，特别是对代谢旺盛的骨髓细胞及骨髓造血微环境易造成强烈损伤，主要表现为白细胞或中性粒细胞减少、血红蛋白下降、血小板减少，由轻至重临床分为Ⅰ～Ⅳ度。以血小板减少为例，Ⅳ度血小板减少计数<25×109·L-1，属极重度抑制，临床发生率约8.5%[1]，但后果非常严重，血小板是机体的重要凝血因子，美国国家癌症研究所通用毒性标准定义外周血的血小板<75×109·L-1时可增加出血风险[2]，<25×109·L-1时有自发性出血风险，<20×109·L-1时有自发性出血的高度危险，<10×109·L-1时则有自发性出血的极高度危险性[3]。极度缺乏将引起皮下、黏膜、内脏自发性出血，发生率达 63.6%，是导致肿瘤化疗相关性死亡的重要原因之一[4]。该病的临床表现为全身皮下点状出血、紫斑、牙龈粘黏膜出血、鼻衄、血尿、便血、咳血、呕血、脑出血及其他脏器出血，危及生命，需采取以下综合措施。

细胞因子:刺激促使血小板生长成熟、并增强其功能，一旦出现Ⅳ度血小板减少，立即皮下注射rhTPO 15 000 u·d-1、或300 u·kg-1·d-1。rhTPO是一种新的促血小板生长因子，通过与其特异性受体结合，参与巨核细胞增殖、分化、成熟，分裂成有功能的血小板，同时rhTPO也作用于早期干细胞，扩大巨核祖细胞池，促进干细胞进入增殖周期[5]。本组分≤7 d、8～14 d、≥15 d等3个时段观察疗效，≤7 d总有效率45.5%、8～14 d总有效率73.7%、≥15 d再上升幅度不明显，只有77.8%，仍有37例无效，提示骨髓造血功能衰竭、病情凶险，预后不良，本组2例因呼吸道或消化道大出血最终死亡。化疗致血小板减少低谷通常在第10～12天，而rhTPO提升血小板减少峰值恰在用药后12 d，因此化疗后使用不能有效预防血小板低谷，临床医师认为对于有血小板减少史者应采用更早的给药方案，即化疗前注射可能效果更好[6],刺激生长为紧急救治的首要举措。

成份输血:输注血小板是治疗化疗后血小板减少是引起出血最为有效的方法，也是最直接的补充手段，一直补充至安全范围以上，可有效降低出血风险。有研究认为<10×109·L-1时即需输注，实际临床中有出血症状者即使血小板>25×109·L-1亦需输注，但多次输注后容易出现同种异型血小板抗体，导致继发性输注无效[7-8]，这也是部分病例反复输注而效果不好的原因。由于其不针对根本原因，仅是暂时缓解，且因输血反应、血源性感染、血源紧张、费用偏高等影响[9-10]。理论上可以在化疗前分离自身外周血中的血小板，待化疗结束后再回输，能起到较好效果，技术上无障碍，但在实际临床中难以操作。

止血治疗:当血小板计数<25×109·L-1时凝血因子趋于耗尽，全身脏器均有自发性出血可能，应及时使用止血药，如合并皮下出血、牙龈出血、咳血、便血、脑出血时，应积极静脉使用较高强度止血药，少数病例因短时间内凝血机制衰竭，甚至来不及用止血药即大出血致循环衰竭或颅内大出血死亡。

糖皮质激素:临床常用地塞米松磷酸钠10～20 mg静脉滴注，每天1次，直至≥75×109·L-1，糖皮质激素能够提升骨髓增强造血功能，促进造血细胞增殖，促使骨髓巨核细胞成熟，大剂量激素可使血小板和纤维蛋白原增多，浓度升高，凝血时间缩短，升高血小板，有效改善化疗后骨髓抑制[11-12]。对PLT减小症、再生障碍性贫血、免疫源性血小板减小性紫癜等也有不同程度疗效，同时还具调节免疫、减少破坏、抑制异常凋亡等作用[13-14]。

防治感染、隔离保护:Ⅳ度血小板减少同时多合并重度白细胞减少或中性粒细胞缺乏，机体抵抗能力已基本丧失或完全丧失，感染率明显上升且极为严重[15-16]，必须尽早静脉使用抗菌素预防或治疗感染，粒细胞缺乏也是导致死亡的重要原因之一[17]，严重影响后续治疗、延迟化疗、降低疗效。因此尽可能采取隔离保护措施、加强护理，减少交叉感染。

强化支持营养、强化免疫系统功能重建，提升免疫能力、避免有创操作，密切观察血液指标变化，综合处置有利于病情更好恢复。

化疗所致血小板减少是临床常见的剂量限制性不良反应，导致药物剂量下调或延迟化疗时间，甚至终止化疗，从而影响疗效和生存[18]。在rhTPO之前临床一直使用重组人白介素-11，其作用机制是直接刺激造血干细胞和巨核祖细胞增殖，诱导其分化成熟，增加体内血小板生成，但对其功能无明显改善，且因其心脏毒性而受影响[19-20]。rhTPO是目前治疗化疗相关性血小板减少的最有效药物，使用方便，疗效确切，既可治疗也可预防，已广泛应用于临床。尽管如此对化疗相关性血小板减少有较好防治措施，但化疗前准确评估风险仍然重要，选择合适的方案和剂量，重视保护骨髓功能，及时调整剂量，降低相关性死亡。