81例皮下埋植剂依托孕烯使用后临床分析

王玉楣，车映

皮下埋植剂是一种长效、安全和可逆的避孕方法，其植入皮下后可以通过长期恒定缓慢的释放低剂量避孕甾体激素于血液中来改变女性体内激素平衡，抑制排卵、改变宫颈黏液性状使精子不易穿过和（或）阻止孕卵着床等作用于生殖过程中的多个环节而达到避孕目的。自20世纪80年代临床推广应用以来获得了显著的避孕效果，特别适用于不愿意或者不适合放置宫内节育器或含雌激素类避孕药的妇女[1]。我国于2012年上市的皮下埋植剂依伴侬（Implanon，依托孕烯植入剂）是由欧加农公司研制的单根型皮下埋植剂，是美国等国家目前唯一使用的皮下埋植避孕剂，1次埋植可以有效使用3年。由于不影响哺乳，不受子宫环境因素的影响，所以适用人群范围广，经过这些年的宣传推广，选用率有所提高，但是使用的满意度及坚持使用情况不佳。为了探讨影响皮下埋植剂依托孕烯使用的因素，本研究收集2017年1月—2018年9月于我院计划生育科自愿要求放置或取出皮下埋植剂的81例患者的临床资料，分析皮下埋植剂放置时机、放置原因、放置后出现的月经改变不良反应以及处理效果与目前是否在用的关系，进而为推广皮下埋植剂的使用提供临床依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2017年1月—2018年9月于我院计划生育科就诊，自愿要求放置或取出皮下埋植剂依托孕烯（依伴侬）的81例患者临床资料。患者年龄23～48岁，平均（35.90±5.87）岁；孕次0～6次，中位孕次为3次；产次0～3次，中位产次为1次。放置时机：哺乳期放置10例，子宫腺肌病促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）治疗后放置11例，常规月经第1～5天放置60例。放置原因：单纯避孕60例，避孕同时缓解子宫腺肌病痛经症状21例。

1.2 皮下埋植剂放置方法 放置或取出皮下埋植剂的手术方法按照《临床诊疗指南与技术操作规范计划生育学分册》[2]，由培训合格的手术医师操作。术前排除手术禁忌证，放置前医师详细告知皮下埋植剂放置之后可能出现月经改变甚至闭经，可能发生体质量变化等不良反应，但不会影响身体健康，患者签署手术知情同意书，术后自行记录月经卡。取出者嘱术后尽快落实避孕措施。

2018年12月集中电话随访，询问放置后避孕效果、是否出现和皮下埋植剂相关的不良反应包括月经改变，体质量改变，情绪改变，性欲改变，皮疹其他相关症状以及后续处理方法，目前皮下埋植剂在用状态，子宫腺肌病患者痛经缓解效果，取出者后续避孕方法，在用者预计到期后再选用意愿。1.3 观察指标 ①月经改变采用国际妇产科联盟（FIGO）2010年正式接受的月经新分类系统，分为闭经（6个月无出血）、月经稀发（月经周期＞38 d，但≤6个月）、月经频发（月经周期＜24 d）、出血不规则（包括月经淋漓不尽和不规则出血）以及出血期延长（出血和/或滴血＞8 d没有减少趋势）共5类进行分析[3]。②放置后增重以体质量增加≥2.5 kg为标准，放置后减重以体质量较放置前减轻1.5 kg为标准。③记录放置后月经规律改变的药物治疗名称治疗时间、治疗后效果评价（以原有症状好转不影响生活为有效，以症状无改善或症状仍不能忍受为无效）。④取出者记录后续采用的避孕方法，在用者预计到期后再选用意愿。⑤分析放置时间长短与放置后出现闭经、不规则阴道出血的关系；分析皮下埋植剂放置时机、放置目的、放置后出现的月经改变不良反应以及对症处理效果、放置后发胖与否等因素与目前皮下埋植剂是否在用的关系。

1.4 统计学方法 应用SPSS17.0统计软件对数据进行统计分析。定量资料符合正态分布数据采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用两独立样本均数的t检验；不符合正态分布数据用中位数（M）和四分位数（P25，P75）表示，组间比较采用秩和检验。定性资料采用例数（百分比）表示，组间比较采用卡方检验、n≥40，1≤T＜5，采用连续校正、n＜40，采用确切概率法。所有检验均以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 放置皮下埋植剂后一般症状概述 81例患者中，在月经改变方面主诉最集中，出现闭经20例，月经稀发11例，月经频发2例，不规则出血37例，出血期延长8例，其余3例月经如常；在体质量改变方面，49例体质量无明显变化，29例不同程度增重，3例减重；其他不良反应包括情绪严重波动9例，自觉严重乏力6例，皮疹10例，心慌4例，乳房胀痛3例，头痛1例，无性欲1例，其余47例无明显其他不良反应。针对月经改变的治疗包括使用止血药物、米非司酮、短效口服避孕药、GnRHa、艾灸等。

在放置皮下埋植剂避孕同时为改善子宫腺肌病痛经症状的21例患者中，痛经明显改善16例，其中因月经改变不能耐受取出3例；痛经无明显改善5例，其中续用4例，1例取出并行子宫切除术。

截至调查时间点，共有17例已取出皮下埋植剂，其中闭经3例，月经频发2例，不规则出血6例，出血期延长2例，治疗痛经无明显改善1例，情绪严重波动3例。

所有17例提前终止使用者除1例子宫切除外，采用避孕套避孕9例，改放宫内节育器2例，口服短效避孕药1例，余4例暂无避孕措施。在用者明确到期后有续用意愿者5例。

2.2 放置皮下埋植剂后出现闭经或不规则阴道出血者的一般情况比较 放置皮下埋植剂后出现闭经者20例，年龄25～48岁，孕次1～6次，产次0～3次，放置时间3～36个月。出现阴道不规则出血者37例，年龄24～47岁，孕次0～5次，产次0～3次，放置时间1～30个月。闭经者的孕次高于不规则出血者（P＜0.05），而2组年龄、产次及放置时间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 放置皮下埋植剂不同月经改变者的一般情况的比较

2.3 取出组与在用组使用皮下埋植剂的情况比较 2组在放置原因、月经改变是否选择用药治疗、放置皮下埋植剂后是否增重方面比较，差异无统计学意义（均P＞0.05）；取出组的放置皮下埋植剂后月经改变者用药治疗有效率低于在用组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 皮下埋植剂取出组与在用组使用皮下埋植剂后的情况比较 例（%）

2.4 截至调查时间点不同皮下埋植剂使用目的者放置时间分布情况 避孕或同时缓解子宫腺肌病痛经症状者皮下埋植剂的持续放置时间分布差异无统计学意义（χ2=2.517，P=0.472），见表3。避孕组平均持续放置时间为（10.82±7.08）个月，缓解痛经组为（13.05±5.01）个月，2组比较差异无统计学意义（t=1.329，P=0.188）。

表3 皮下埋植剂已持续放置时间的分布情况比较（例）

3 讨论

3.1 皮下埋植剂依托孕烯的适用人群分析 皮下埋植剂依托孕烯作为一种单孕激素制剂，推荐18～45岁女性使用，相比口服避孕药，其优点为一次埋植多年有效，不用担心漏服影响避孕效果；释放的激素剂量小，稳定性高；对一些不适合使用雌激素的妇女，例如年龄＞35岁频繁吸烟的女性由于发生心血管疾病和血栓性疾病的风险高于年轻女性，所以使用含单纯孕激素的皮下埋植剂安全性高；相比于避孕套或杀精剂，皮下埋植剂不需要每次使用；相比于宫内节育器，不需要担心节育器位置异常或带器妊娠[1]。哺乳期妇女使用依托孕烯时，对乳汁及婴幼儿发育均无不良影响。有研究显示，产后28～56 d采用依托孕烯皮下埋植剂避孕不影响哺乳妇女的乳汁分泌总量及乳汁的蛋白质总量、乳糖蛋白含量；随访3年，婴儿的生长发育不受干扰，与常用非激素类避孕方法相比，婴儿的身长、头围和体质量无显著差异[4]。在临床应用过程中发现依托孕烯还可以应用于子宫腺肌病患者，在避孕的同时不仅可以改善痛经症状，还可以缓解经量增多、经期延长症状[5]，还有文献报道，有痛经史者，在皮下埋置依托孕烯后，85%以上的患者痛经减弱或消失[6]。本研究纳入的研究对象中既有以单纯避孕为目的者，也有患有子宫腺肌病需要同时缓解痛经症状者，放置时也有正处在哺乳期的妇女，说明依托孕烯的适用范围比普通的避孕方法广，禁忌证少，是比较理想的避孕选择，但是在实际使用过程中却有部分使用者由于发生月经改变，不能耐受而提前终止使用，发生月经改变的原因需要探讨。

3.2 影响皮下埋植剂持续使用的因素分析 月经规律的改变是此类型避孕方法使用中经常出现的现象，也是导致停用的常见原因[4]。本研究中，月经改变方面主诉最集中，而出现闭经或不规则阴道出血是发生率最高的月经改变症状，分别为20例（24.69%）和37例（45.68%），但是2组持续放置时间比较差异无统计学意义，说明皮下埋植剂放置后对月经出血模式的改变随着放置时间的延长而趋向固定。做好术前宣教工作，充分告知患者皮下埋植剂对月经的影响、可以采用的对症处理方法，能增强患者延长使用时间的信心。本研究发现，不论选择皮下埋植剂的目的是避孕还是同时缓解子宫腺肌病痛经症状、抑或月经改变是否采用药物治疗都与是否提前终止使用皮下埋植剂关系不大，与皮下埋植剂取出或续用有关的是月经模式改变后采用的处理方法是否有效，治疗效果有效与否在取出组与续用组间比较差异显著，说明皮下埋植剂放置后的月经改变可能影响皮下埋植剂使用者的体验，治疗的有效性直接影响对皮下埋植剂继续放置的意愿。

很多临床研究发现，患者使用依托孕烯皮下埋植避孕剂后体质量有所增加，但因体质量增加而要求取出单根皮下埋植避孕剂的育龄妇女并不多[7]。本研究中，取出皮下埋植剂组与在用皮下埋植剂组在体质量改变方面比较，差异无统计学意义，也说明体质量变化与提前终止使用皮下埋植剂关系不大。

本研究还发现，痛经改善与否与皮下埋植剂是否续用没有必然联系，有的患者痛经症状改善但因月经改变不能耐受而取出，也有患者痛经症状没有明显改善仍在续用；不同使用目的皮下埋植剂持续放置的时间比较，差异无统计学意义，也说明没有出现为了缓解子宫腺肌病痛经而放置者依从性更高的现象。放置皮下埋植剂后痛经症状没有全部缓解，1例患者采用子宫切除的方式，同时说明皮下埋植剂对于改善子宫腺肌病痛经的作用存在全身用药到达子宫局部效果的差异以及治疗效果存在个体差异。

3.3 如何充分发挥皮下埋植剂的优势 针对皮下埋植剂放置后最普遍出现的月经模式改变，特别是不规则出血的发生，被调查者通常采用对症的止血药物治疗或者孕激素拮抗剂米非司酮治疗，有研究认为长效皮下埋植避孕剂引起妇女阴道异常出血与子宫内膜小血管内皮细胞完整性受损以及影响血小板的黏附和凝集功能有关，同时使用者子宫内膜有较多淋巴细胞及浆细胞浸润也会导致阴道异常出血[8]，但是具体出血机制仍不明确，多采用对症治疗为主。另外部分患者放置后会出现与激素相关不良反应，常见的不良反应包括头痛、体质量增加、情绪改变、痤疮等[4]，往往被忽视，然而患者使用后的总体体验是否良好也与是否选择继续使用关系密切。本研究还发现，提前终止使用皮下埋植剂者后续的避孕措施仍以避孕套为主，但避孕套由于不能坚持正确使用而失败率较高，为（18～21）/100妇女年，不能满足妇女采用高效避孕方法预防意外妊娠的要求，因此不宜将避孕套作为首选的避孕方法[9]。如何在术前充分告知放置皮下埋植剂避孕后可能出现的不良反应以及处理方法，针对缓解子宫腺肌病痛经症状的使用者，告知症状缓解可能同时伴随的不良反应，同时积极寻找和皮下埋植剂放置后出现的不良反应相关的机制，并寻找更有效的处理方法，可能对提高皮下埋植剂的使用率及续用率有很大的帮助。

总之，皮下埋植剂作为一种高效的长效可逆避孕方法，由于其适用范围广，禁忌证少，应在保护妇女生殖健康方面发挥促进作用，但是包括使用后月经规律改变等不良反应，影响了妇女们对放置皮下埋植剂的正确认识和接受程度，寻找皮下埋植剂引起不良反应的内在机制及处理方法，才能发挥皮下埋植剂的最大效应，减少非意愿妊娠及重复人工流产的发生，同时兼具缓解子宫腺肌病痛经的作用。