西他列汀侧链哌嗪盐酸盐制备的工艺优化

唐 红，贺银翠，张义长

（铜仁学院材料与化学工程学院，贵州 铜仁 554300）

磷酸西他列汀是一种安全、有效、市场前景良好的治疗Ⅱ型糖尿病的口服降糖药物，属二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂。它既可以单独用于治疗糖尿病，也可与其他口服降糖药一起组成复方药物来治疗Ⅱ型糖尿病。磷酸西他列汀主要由两个关键中间体合成，3-（三氟甲基）-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-α]哌嗪盐酸盐是合成磷酸西他列汀的其中的一种重要中间体。现有文献报道[1]，合成目标化合物3-（三氟甲基）-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-α]哌嗪盐酸盐的工艺路线主要有四条：①以氯代吡嗪为原料的合成路线；②以1-苄基-3-氧代哌嗪为原料的合成路线；③以甘氨酸甲酯为原料的合成路线；④以三氟乙酸乙酯为原料的合成路线。本研究在对比分析以上四种方法的基础上，选择一条合适的合成哌嗪盐酸盐的工艺路线并对该其进行改进优化，具有很广阔的市场前景和较好的研究价值。

1 材料与方法

1.1 材料与仪器

三氟乙酸乙酯（AR）：上海麦克林生化科技有限公司；80%水合肼（AR）、氯乙酰氯（AR）：上海凌峰化学试剂有限公司；氧氯化磷（AR）：国药集团化学试剂有限公司；二氯乙烷（工业）：德州润昕试验仪器有限公司；甲醇（工业）：杭州思达有机化工有限公司；无水乙醇（AR）：杭州青辰化学试剂厂；碳酸氢钠（工业）：湖北鸿运隆生物科技有限公司；乙二胺（AR）：西陇科学化工有限公司；活性炭（工业）：洪昌环保科技有限公司。

D2010W 型电动搅拌棒、R201D 型旋转蒸发仪、DLSB-H（25℃）型低温冷却液循环泵：卯氏（上海）试验仪器有限公司；JCS-1000 型电子天平：凯丰集团有限公司；98-2 型磁力搅拌器：上海积坤试验仪器设备有限公司；SHZ-D(Ⅲ)型循环水式真空泵：台州市信力电子有限公司；LC3000Ⅰ型HPLC：钢臣科技。

1.2 试验方法

1）化合物N-(2,2,2-三氟乙酰基)氯乙酰肼（1）的制备。将80%水合肼24.75g，95%乙醇620g 加入到1000mL 的四口瓶中，搅拌，温度降至0～5℃，控制温度在0～5℃，滴加三氟乙酸乙酯56.8g，1.5～2h 滴加完毕，保温2h；将反应液降温至-5～0℃，双滴加氯乙酰氯58.76g 和50%氢氧化钠溶液41.6g，控制滴加速度，50%氢氧化钠稍延后滴加完毕，滴加过程中有白色的固体析出，2～2.5h 滴加完毕，保温2h，取样检测，如未反应完全，补加氯乙酰氯和50%氢氧化钠，中控合格后，进行抽滤，用少量95%乙醇淋洗，滤饼重约28g，滤液40～42℃减压旋蒸至干燥，剩90g左右，液相纯度约90%，质量收率为98%左右，备用。

2）化合物2-氯甲基-5-三氟甲基-1,3,4-噁二唑（2）的制备。在500mL 三口瓶中加入上一步骤所得的全部产物，二氯乙烷400g，三氯氧磷86g，升高温度至80～85℃，保温反应20～24 h，取样检测，若未反应完全，延长保温时间；待中控合格后，将反应液温度降低至30℃，向反应液中滴加入300g 水，控制滴加速度，将温度控制在30℃以下，30～60min 滴加完毕；滴加完毕后，继续搅拌10min，静置分层，用饱和碳酸氢钠溶液将有机层的pH 调节至7～8，静置分层；将所有水层合并，再用50g 二氯乙烷进行萃取，静置，分层，合并所有有机层，减压旋蒸带出水分，剩约400g 左右，液相纯度为85%左右，备用。

3）化合物N-[(2Z)-哌嗪-2-亚基]三氟乙酰肼（3）的制备。在1000mL 的三口瓶中加入甲醇180g，乙二胺48g 和二氯乙烷180g，降温至0-5℃，在0-5℃时滴加上一个步骤全部产物反应液，1.5-2h 滴加完毕，保温2～3h，进行抽滤，过程中用少量二氯乙烷进行淋洗，抽干，滤饼用鼓风烘箱35℃干燥，得产物约45g，液相纯度约98%，备用，mp157～159℃。

4）化合物3-（三氟甲基）-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-α]哌嗪盐酸盐（4）的制备。在1000mL 的三口瓶中加入上一步骤全部产物（3）、无水乙醇379.4g 和水22.2g。将温度升高至60～65℃且控速滴加17%HCl-乙醇51.1g，30～40min 滴加完毕。而后将温度升至65～70℃，保温1h。加入0.5g 活性炭，继续搅拌10min，趁热过滤。将滤液温度降至0～5℃，继续搅拌1h，进行抽滤。最后用少量无水乙醇淋洗滤饼，抽干，滤饼用鼓风烘箱40℃干燥，得到最终产物41g 左右。液相纯度约95%，质量收率为85%左右，产品总质量收率为44%左右。

2 结果与分析

2.1 合成N-[(2Z)-哌嗪-2-亚基]三氟乙酰肼工艺优化

1）溶剂筛选。在此步合成N-[(2Z)-哌嗪-2-亚基]三氟乙酰肼（3）反应中，使用的溶剂为甲醇和乙醇时，前三步总质量收率明显要比使用甲醇和二氯乙烷作为溶剂时要低，且由于在第二步反应中使用的溶剂为二氯乙烷，故可不进行脱溶剂，直接使用，减少操作；此外，相对于甲醇乙醇混合溶剂，甲醇二氯乙烷混合溶剂更容易回收利用，降低成本，增加溶剂使用效率。

2）反应温度优化。在此步反应过程中，反应温度为重要的参数，对化合物（3）的质量收率有明显影响，故对该步骤的反应温度进行比较和筛选。见表1。

表1 反应温度对化合物（3）的质量收率的影响

2.2 合成目标产物的工艺优化

1）反应溶剂和溶剂倍数的筛选。溶剂作为反应体系对于反应的过程以及产物的结晶均会产生影响，故本试验对反应溶剂和溶剂倍数进行筛选。见表2。

表2 溶剂和溶剂倍数对目标产物质量收率的影响

在合成目标产物（4）反应过程中，直接使用盐酸溶液，产物在水中的溶解度较好，盐酸溶液带入了较多的水分，有水进入，使得质量收率较低，使用甲叔醚进行析料，质量收率虽然较高，但混合溶剂回收较为困难，成本较高；故本试验采用盐酸气体，使之溶于溶剂中使用，以此为基础，筛选合适的溶剂[2]。

2）反应温度优化。在此步反应中，反应温度作为反应过程中的一个重要因素，影响反应的质量收率和杂质的生成，所以，在以95%乙醇为溶剂的基础下，对反应温度进行筛选优化。见表3。

3 结论

本研究对现有文献报道的合成3-（三氟甲基）-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-α]哌嗪盐酸盐的合成路径进行分析比较，优选以80%水合肼、三氟乙酸乙酯为合成原料，经肼解，氧氯化磷环合，乙二胺亲核取代，闭环等反应制备3-（三氟甲基）-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑并[4,3-α]哌嗪盐酸盐的合成路径；在乙二胺亲核取代反应中，对反应溶剂及反应温度进行筛选优化，选定甲醇+二氯乙烷作为溶剂，在温度为0～5℃进行反应，效果最佳。在合成目标产物（闭环成盐）的反应中，筛选出了合适溶剂和溶剂倍数，对反应温度进行优化[3]。结果表明：以HCl气体，95%乙醇作为溶剂，溶剂倍数为2 倍，反应温度为65～70℃时，反应的质量收率最高，杂质较少。本工艺提高了产率，改善了以往合成方法中存在的问题，反应条件温和，操作简单，对反应环境要求不苛刻，溶剂回收简单，既适合试验室小批量制备，也适合工厂大批量生产。通过试验显示，本工艺的总质量收率为44%左右，产品纯度为95%左右。

表3 反应温度对目标产物质量收率的影响