依折麦布预防心血管事件效果及其安全性的Meta分析

宫玉琪,马建新,姜巧巧

(1.北京市朝阳区劲松社区卫生服务中心全科 100021；2.北京市朝阳区疾病预防控制中心流行病和地方病控制科 100021；3.北京市垂杨柳医院疾控科 100022)

人体胆固醇主要来源于肝脏合成和肠道吸收。依折麦布通过与小肠黏膜刷状缘上的转运蛋白NPC1L1结合，抑制肠道对胆固醇的吸收，从而达到降脂目的[1]。依折麦布与他汀类药物联合使用时，通过同时阻断外源性吸收和内源性合成两个途径，可进一步降低20%～25%的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)[2]。既往研究表明，他汀类药物通过调控LDL-C水平，可以有效降低多种心血管事件的发生率[3]。但是，在他汀类药物的基础上，依折麦布的降血脂效果能否降低心血管不良事件的发生仍然不太清楚。因此，本研究对依折麦布联合他汀类药物的随机对照研究进行Meta分析，分析其对心血管事件的预防作用及安全性。

1 资料与方法

1.1文献检索策略与纳入排除标准 以“ezetimibe”和“randomized controlled trial”为关键词检索Medline、Cochrane Database、Web of Science及SCOPOS等数据库，检索时间为建库至2018年6月，检索限定为英文文献。此外还根据所检索文章的参考文献进一步搜索更多相关文献。文献纳入标准为：(1)试验组单独使用依折麦布或者依折麦布联合他汀类药物，对照组使用相同的他汀类药物或者安慰剂；(2)随机对照研究。比较两组的各类结局事件发生率(死亡、非致死性心肌梗死、脑卒中、癌症、肝酶异常、肌病)，其中肝酶异常定义为丙氨酸氨基转移酶或者天门冬氨酸氨基转移酶大于3倍正常值上限，肌病定义为肌酸激酶大于10倍正常值上限；(3)随访时间大于6个月，纳入患者数量大于200例。排除综述文章、会议文章、重复性研究、样本量较小的研究。

1.2文献质量评价 使用Cochrane Handbook所推荐的RCT质量评价标准对文献的选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚、失访偏倚、发表偏倚及其他偏倚等进行评估。偏倚风险评估由2名作者分别独立完成，如果发生分歧，则由第3名作者判断。

1.3数据提取 所有纳入的文献提取如下信息：作者、发表时间、干预方式、随访时间、样本量、纳入标准、性别、年龄、BMI、糖尿病、冠状动脉疾病、高血压、外周动脉病、基线LDL-C、全因死亡、心血管死亡、非致死性心肌梗死、脑卒中、癌症、肝酶异常、肌病等。

1.4统计学处理 采用Stata11.0软件进行统计分析。使用I2评估各研究间异质性：若P≥0.1、I2<50%，表明存在中等或者较小异质性，使用固定效应模型进行合并，否则采用随机效应模型。比较两组之间各类随访结局发生率，计算合并相对风险度(relative risk,RR)及其95%CI。此外，根据对照组使用干预方法不同(他汀类药物或者安慰剂)进行亚组分析。使用漏斗图和Egger检验来评估发表偏倚。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1文献特征 通过检索从各数据库获得3 149篇文献研究，剔除重复后剩余624篇文献研究，根据纳入排除标准排除后剩余9项研究。其中1项研究[4]未报道具体的心血管事件数量，1项[5]未使用固定剂量他汀类药物，均剔除出本研究，最终纳入7项研究[6-12]。其中5项研究[6-7,10-12]比较了依折麦布联合他汀类药物与单用他汀类药物的效果，2项研究[8-9]比较了依折麦布联合他汀类药物与安慰剂的效果。在纳入患者方面，2项研究[11-12]纳入了急性冠状动脉综合征患者，2项研究[6,9]纳入慢性肾病患者,其余3项分别纳入家族性高胆固醇血症[7]、主动脉狭窄[8]及进行血管手术的患者[10]。纳入的研究包括32 193例患者，其中16 100例患者(试验组)接受依折麦布联合他汀类药物治疗，16 083例患者(对照组)单用他汀类药物或者安慰剂治疗，随访时间6～72个月。各研究特征见表1。 根据质量评价标准，其中4项研究[7-9,11]研究偏倚风险较低，且均为随机双盲对照研究；3项研究[6,10,12]偏倚风险偏高，采用随机、开放标签试验设计。

表1 纳入本次Meta分析的研究基本情况

E：依折麦布；S：辛伐他汀；R：瑞舒伐他汀；P：匹伐他汀；-：此项无数据

表2 纳入Meta分析的研究中各类事件发生情况(试验组/对照组，n/n)

-：此项无数据

表3 依折麦布联合他汀类药物预防心血管事件的Meta分析结果

2.2Meta分析结果 各项研究中的全因死亡、心血管死亡、非致死性心肌梗死、脑卒中、癌症、肝酶升高及肌病等情况见表2。对各项结果进行异质性分析和合并Meta分析，并按照对照组单用他汀类药物或者安慰剂进行亚组分析，见表3。

2.2.1依折麦布降低心肌梗死及脑卒中风险 在试验组中有6.93%的患者发生非致死性心肌梗死，在对照组中有8.01%的患者发生非致死性心肌梗死。各研究之间无异质性，故采用固定效应模型进行合并，结果表明试验组药物较对照组可降低非致性心肌梗死发生风险(RR=0.88,95%CI:0.81～0.95,P=0.001),见图1。亚组分析发现，依折麦布联合他汀类药物与单用他汀类药物相比，非致死性心肌梗死发生风险降低(RR=0.89,95%CI:0.82～0.97,P=0.005)；但与安慰剂相比未发现风险降低(RR=0.81,95%CI:0.66～1.01,P=0.060)。类似的，试验组药物较对照组可降低脑卒中发生风险(RR=0.85,95%CI:0.75～0.96,P=0.007),见图2。亚组分析发现，依折麦布联合他汀类药物与单用他汀类药物比较脑卒中风险未降低(RR=0.87，95%CI:0.75～1.01，P=0.07)，但与安慰剂相比脑卒中风险显著降低(RR=0.81，95%CI:0.66～0.99，P=0.04)。

图1 依折麦布联合他汀类药物治疗与非致死性心肌梗死发生风险的Meta分析森林图

2.2.2依折麦布不增加死亡及其他不良反应事件风险 在试验组和对照组中均有15.6%的患者在随访期间死亡，而因心血管事件死亡的患者分别为6.2%和6.5%。Meta分析尚未发现依折麦布联合他汀类药物可改变全因死亡发生风险(RR=1.00,95%CI:0.95～1.05,P=0.84)、心血管死亡发生风险(RR=0.96,95%CI:0.88～1.05,P=0.37)。两组患者中分别有8.4%和8.2%的新发癌症，依折麦布联合他汀类药物未增加癌症发生率(RR=1.04,95%CI:0.92～1.17,P=0.53)。亚组分析也未发现上述各类事件发生风险的显著变化。在其他不良反应方面，与单用他汀药物或者安慰剂相比，依折麦布联合他汀类药物治疗并没有增加肝酶异常和肌病的发生风险(RR=1.12,95%CI:0.94～1.32,P=0.20;RR=1.24,95%CI:0.87～1.76,P=0.23)。

图2 依折麦布联合他汀类药物治疗与脑卒中发生风险的Meta分析森林图

图3 依折麦布联合他汀类药物治疗与非致死性心肌梗死发生风险的发表偏倚漏斗图

2.3敏感性分析 对上述各类事件发生风险进行敏感性分析，发现CANNON等[11]的研究对非致死性心肌梗死发生风险的合并结果有影响。剔除该研究后，其余各项研究合并分析未发现依折麦布联合他汀类药物仍可降低非致死性心肌梗死发生风险(RR=0.84,95%CI:0.68～1.02,P=0.09)。

2.4发表偏倚 对上述各项分析进行发表偏倚评估，漏斗图均基本对称(图3)，Egger检验发现P>0.05，表明本研究无明显的发表偏倚。见图3、4。

图4 依折麦布联合他汀类药物治疗与脑卒中发生风险的发表偏倚漏斗图

3 讨 论

降低LDL-C是预防动脉粥样硬化的重要手段，但是高剂量的他汀类药物会增加癌症、血糖异常、肝酶升高、肌病等的风险[13]。依折麦布联合他汀类药物治疗可以有效降低LDL-C，但其安全性及对心血管事件的影响尚缺乏定论。此次Meta分析研究发现，依折麦布联合他汀类药物治疗可以降低非致死性心肌梗死和脑卒中的发生风险，但是对全因死亡、心血管死亡、癌症等风险无影响，也不会引起肝毒性和肌毒性。

此次Meta分析的结果与目前最大的2项研究部分结果相符。BAIGENT等[9]的研究纳入了9 270例慢性肾病患者，发现与安慰剂组比较，依折麦布联合他汀类药物治疗能显著降低缺血性脑卒中和再血管化事件风险，以及降低17%的主动脉粥样硬化风险，但是对非致死性心肌梗死、心血管死亡、癌症、肝酶异常、肌病等风险无显著影响。CANNON等[11]的研究则纳入了18 144例急性冠状动脉综合征患者，经过6年的随访，发现与单用他汀类药物相比，依折麦布联合他汀类药物能显著降低非致死性心肌梗死、缺血性脑卒中等风险，但是对全因死亡、心血管死亡、癌症、肝酶异常及肌病等无显著影响。

既往1项Meta分析[14]同样对依折麦布预防心血管事件及其安全性进行了分析，但并没有发现依折麦布联合他汀类药物能显著降低全因死亡、心血管死亡、脑卒中、心肌梗死、癌症及严重不良反应等发生风险，提示除了降脂外，依折麦布并不能带来更多临床受益。而本次研究发现，使用依折麦布联合他汀类药物较单用他汀类药物或安慰剂可以显著降低非致死性心肌梗死和脑卒中风险。原因可能如下，(1)本次研究进一步纳入CANNON等[11]和HAGIWARA等[12]的2项研究，极大扩大分析样本量，使得结果更加可靠。(2)既往研究的结论主要来源于ROSSEBO等[8]和BAIGENT等[9]的2项研究，分别纳入主动脉瓣狭窄和慢性肾病患者，这些患者本身的心血管事件发生风险较低，因此不能有效反应依折麦布对心血管事件的预防作用。而本次研究纳入更多急性冠状动脉综合征和血脂异常患者，能够更加真实代表依折麦布的使用人群，反应其对心血管事件的预防作用。

当然，本项研究还存在一些缺陷。首先，纳入研究对象比较复杂，包括急性冠状动脉综合征、慢性肾病、高血脂等，可能纳入了低心血管事件风险的患者，因此会对依折麦布预防心血管事件的作用评估造成偏倚。其次，由于对照组使用他汀类药物或者安慰剂，而实验组均使用依折麦布联合他汀类药物，因此心肌梗死和脑卒中风险的降低可能并不是来源于依折麦布本身，可能来自联合治疗导致的LDL-C进一步降低。但本次Meta分析尚未对LDL-C的降低与上述风险之间的关系进行研究。

总体来说，本次Meta分析通过纳入7项临床随机对照研究，发现依折麦布联合他汀类药物可以降低心肌梗死和脑卒中风险，但对全因死亡、心血管死亡、癌症、肝毒性和肌毒性无明显影响。