27例ⅠB～ⅡA期宫颈小细胞神经内分泌癌临床病理及预后分析*

乔志强，安云婷

(江西省妇幼保健院肿瘤科，南昌 330006)

宫颈小细胞神经内分泌癌(small cell neuroendocrine cervical carcinoma，SCNEC)是一种罕见而独特的原发于宫颈的神经内分泌性肿瘤，是最具侵袭性的妇科恶性肿瘤之一，占宫颈恶性肿瘤的1%～2%[1-3]。与普通的宫颈癌比较，SCNEC具有更高的恶性程度与侵袭性，早期即容易发生远处转移，预后极差[4-5]。由于此类肿瘤极其罕见，缺乏大样本的前瞻性研究，SCNEC组织学上与小细胞肺癌相似，临床上，其预后远差于最常见的宫颈鳞癌及腺癌[6-8]。目前，国内外尚未见该病的规范化治疗标准，治疗方案及病情预后等因素仍存在较大的争议。本研究对江西省妇幼保健院2005年6月至2013年6月收治的27例ⅠB～ⅡA期SCNEC患者进行分析，旨在探讨其治疗及预后的影响因素，以期为临床提供更多的参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2005年6月至2013年6经本院病理确诊并接受手术治疗的27例SCNEC患者作为研究对象，患者确诊时年龄31～63岁，中位年龄39岁，其中小于35岁4例，35～<41岁9例，41～<46岁8例，46～50岁3例，>50岁3例；临床分期采用2009年版国际妇产科联盟(FIGO)分期标准，其中ⅠB1期14例，ⅠB2期10例，ⅡA1期2例，ⅡA2期1例；宫颈局部肿瘤直径大于4 cm者14例，≤4 cm者13例；病理类型：单一小细胞神经内分泌癌16例，合并其他类型者11例(40.7%)，其中5例合并鳞癌，5例合并腺癌，1例合并腺鳞癌。纳入标准：(1)所有患者接受治疗前均经本院病理确诊为SCNEC；(2)临床分期、盆腔检查均经3位以上有经验的妇科肿瘤专业医师检查确定；(3)治疗前均未接受任何干预性治疗，且初始治疗及后续治疗均在同一机构完成；(4)纳入研究的患者治疗模式均为手术联合放化疗，且按计划完成全部治疗；(5)全部患者术后病理检查均在同一医院完成；(6)建立了完整的病历档案，并持续随访，具备完整的住院及门诊复查病历资料。

1.2方法

1.2.1治疗方法 全部研究对象均采用手术联合放化疗的治疗模式，手术均采用腹式宫颈癌根治术。术后所有患者均接受以铂类为主的化疗，主要化疗方案为TC方案(多西紫杉醇+顺铂/卡铂)或PE方案(顺铂+依托泊苷)。

1.2.2手术方式 全部患者行广泛性子宫切除±双附件切除+盆腔和(或)腹主动脉旁淋巴结清扫术。

1.2.3放化疗方法 术后均补充全盆腔体外照射放疗。体外照射剂量：全盆腔照射肿瘤剂量45 Gy；放疗频率及强度：每周5次，每次1.8 Gy。放射源为192铱。放疗期间均给予铂类为基础的同步化疗。化疗方案：11例采用TC方案，16例采用PE方案。同步放化疗期间给予周化疗，累计均完成6个疗程化疗(每次化疗周期为3周)。

1.2.4随访观察 存活患者随访截止时间均为2018年8月，死亡患者随访至患者死亡时间，对每例死亡患者均进行死因随访。随访方式采用电话随访或门诊复查随访。

2 结 果

2.1患者生存状况 全部患者均随访5年以上，27例患者中，3例随访5年以上后失访。死亡患者10例，生存时间1～63个月，中位生存时间为20个月。10例死亡患者死因均为肿瘤转移，其中5例肺转移，3例全身转移，1例颈部淋巴结转移，1例骨转移。17例生存患者的生存时间为61～139个月，中位生存时间为75个月。患者5年生存率为62.9%(17/27)。

2.2患者标志物检测情况 纳入研究的所有患者术后均采用免疫组织化学法对小细胞神经内分泌癌的标志物进行检查，包括神经元特异烯醇化酶(NSE)、嗜铬粒素A(CgA)、突触素(Syn)。结果显示：NSE、CgA、Syn的阳性率分别为96.3%(26/27)、81.5%(22/27)、85.2%(23/27)，见表1。

表1 27例SCNEC患者病理免疫组织化学检测结果(n=27)

2.3术后组织病理检查结果 27例患者术后病理结果显示，16例存在危险因素；其中淋巴血管间隙受侵15例(55.6%)；淋巴结转移阳性11例(40.7%)，均为盆腔淋巴结转移，无一例腹主动脉旁淋巴结转移；浸润宫颈间质内1/3者11例(40.7%)，浸润宫颈间质中1/3者6例(22.2%)，浸润宫颈外1/3者10例(37.0%)；无切缘阳性(阴道切缘)患者；无宫旁切缘阳性患者。多数患者同时存在2个或3个危险因素。

3 讨 论

以往SCNEC的研究多以个案报道为主，且其命名较为混乱。2014年第4版世界卫生组织(WHO)女性生殖器官肿瘤组织学分类将宫颈神经内分泌肿瘤分为低级别神经内分泌肿瘤(包括类癌及非典型类癌)、高级别神经内分泌肿瘤(包括小细胞神经内分泌癌、大细胞神经内分泌癌)，使宫颈神经内分泌肿瘤有了明确的归类和描述，其中以SCNEC最为常见。

Ⅰ～Ⅱ期SCNEC术后补充治疗的意义存在较大争议，一些研究结果认为术后补充放疗患者并未受益[9-11]，但也有研究证实术后辅助化疗可以改善患者的生存率[12-13]。本研究中，所有患者术后均接受辅助放化疗。总的5年生存率达62.9%，较以往文献报道略高[2-3，5]。提示此类患者手术后辅助放化疗可以改善其生存率。

由于SCNEC较为罕见，很难做到大样本的前瞻性研究，其预后因素及标准治疗尚存在争议。SCNEC形态酷似小细胞肺癌，因恶性程度高、进展快、复发率高，且早期即可有淋巴结转移及血行播散，预后差[14-15]。因此，日益受到重视。但由于其发病率较低,迄今尚无前瞻性病例对照研究。回顾性分析显示，术后辅助放化疗能明显改善早期患者的预后。大量研究表明，FIGO分期是决定预后的重要因素。部分学者认为，化疗作为手术后的辅助治疗对控制复发转移有益处，化疗方案主要推荐PE方案或铂类为基础的化疗[16-17]。本研究结果支持上述观点，27例接受宫颈癌根治术联合术后辅助放化疗的患者5年生存率高达62.9%。而以往相关研究报道，Ⅰ～Ⅱ期SCNEC患者5年生存率为31.6%～62.6%[18]。因此，对于早期SCNEC患者如果接受规范的宫颈癌根治术，术后辅助系统的放化疗，可以明显改善此类患者的总生存率。

本研究结果显示，27例接受宫颈癌根治术的SCNEC患者术后病理检测，11例发生盆腔淋巴结转移，14例行腹主动脉淋巴结活检均为阴性，表明此类患者接受治疗时尚未发生远处转移。但是，治疗后随访中死亡原因分析发现，即使早期无远处转移的SCNEC患者治疗后绝大部分的死因仍为远处转移，提示不可忽视此类患者术后补充放化疗的作用，特别是术后化疗。关于化疗方案笔者认为仍应以经典的PE方案为主。

SCNEC通常合并其他病理类型，本研究27例患者中11例合并其他病理类型，占40.7%，目前尚无研究证实单一类型与混合型是否与患者的生存率及预后存在相关性。本研究样本量小，尚不足以说明二者之间是否存在相关性，需要大样本的多中心研究进一步分析。

NSE、CgA及Syn是SCNEC的特异性神经内分泌标志物。90%以上的SCNEC至少表达1种神经内分泌标志物，约50%的患者NSE、CgA、Cyn 3种标志物均阳性。本研究患者NSE、CgA、Syn的阳性率分别为96.3%、81.5%、85.2%。关于各种肿瘤标志物的表达强度与SCNEC患者的生存率及预后的关系有待更大样本的进一步研究。