加减桂枝汤防治卡培他滨相关性手足综合征的临床研究*

周映伽，沈红梅，黄 杰，赵瑞莲

(昆明医科大学第三附属医院/云南省肿瘤医院中西医结合肿瘤临床研究中心 650106)

卡培他滨是新一代口服氟尿嘧啶类药物，因其使用方便、疗效高、耐受性好，目前已广泛应用于消化道、乳腺和头颈部肿瘤的治疗[1]。手足综合征(hand-foot syndrome，HFS)是其较独特的不良反应，为剂量限制性毒性之一。目前多数学者认为，HFS是一种局部的炎性反应，可能与环氧合酶-2(COX-2)过表达有关[2]。根据卡培他滨所致HFS的临床表现，中医辨证当属气血亏虚、营卫失和、血行涩滞、筋脉失养所致。基于以上病机，笔者提出“调和气血、活血通络”的外治法，研制出中药复方加减桂枝汤。自2008年以来，将加减桂枝汤长期用于临床，防治因卡培他滨化疗所致的HFS，取得了良好效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2014年11月至2017年5月在本院住院接受含卡培他滨方案化疗的恶性肿瘤患者80例。纳入标准：(1)经病理或细胞学确诊的恶性肿瘤，准备接受含卡培他滨方案化疗的患者；(2)中医辨证为气血亏虚、血滞筋脉的患者；(3)一般情况良好，生存质量卡氏评分(KPS)≥70分；(4)年龄18～75岁；(5)预计生存时间6个月以上；(6)无严重局部感染。排除标准：(1)存在皮疹、皮肤溃疡、出血等手足皮肤病变者；(2)皮肤对中药过敏者；(3)出现神经压迫症状，或因其他系统性疾病导致神经系统病变者。研究采用随机分组、非盲对照，按随机数字表法，将入组患者分为观察组和对照组，各40例。研究过程中，对照组有1例患者因治疗方案改变而退出试验，未纳入研究，后补充1例患者，总病例数仍为80例。观察组男17例、女23例，平均年龄(54.60±8.67)岁，其中结肠癌23例、直肠癌6例、胃癌3例、乳腺癌8例；对照组男22例、女18例，平均年龄(55.50±9.11)岁，其中结肠癌24例、直肠癌8例、胃癌1例、乳腺癌7例。两组患者性别、年龄、病种分布比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经昆明医科大学医学伦理委员会审核批准。

1.2方法

1.2.1治疗方法 观察组：在化疗开始时同期外用加减桂枝汤。加减桂枝汤由桂枝、白芍、羌活、独活、连翘、丹参、甘草7味药组成(中药均购自本院中药房)。上药各等份研末混匀，每次用量为70 g，用沸水2 000 mL浸泡后自然冷却至35～37 ℃制成药液，患者将双手足浸泡入药液中，每次浸泡20 min，每天早晚各1次。对照组：在化疗开始时同期外用维生素B6软膏(天津药业集团有限公司，批号：国药准字H12021012)适量外涂双手足皮肤，每天早晚各1次。21 d为1个周期。两组均观察2个周期。

1.2.2观察指标 观察两组病例HFS的发生率，分别在化疗前、中、后记录HFS的发生时间及分级，比较两组患者HFS的发生率。HFS的毒性分级根据加拿大国立癌症研究所临床试验研究组(CTG)标准：Ⅰ度，麻木，感觉迟钝或感觉异常，无痛性肿胀和(或)红斑，不影响日常生活；Ⅱ度，痛性肿胀和(或)红斑，影响日常生活；Ⅲ度，湿性脱屑，溃疡，水泡和(或)疼痛，无法进行日常生活。分别于化疗前、中、后检测患者外周血COX-2水平，观察COX-2表达与HFS发生的相关性。分别在治疗前后观察比较两组患者皮肤生活质量情况，采用皮肤病生活质量指标(dermatology life quality index，DLQI)中文简体版评价。

2 结 果

2.1两组患者化疗期间HFS发生情况比较 化疗前，两组均无患者发生HFS。化疗结束后(第48天)，对照组有17例患者出现了HFS，HFS发生的平均时间为(11.59±9.50)d；观察组有6例患者出现了HFS，HFS发生的平均时间为(15.17±6.65)d。对照组HFS发生率为42.5%，观察组HFS发生率为15.0%，差异有统计学意义(P<0.05)。经秩和检验，化疗结束后观察组HFS分度情况优于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 两组化疗后HFS分度情况比较[n=40，n(%)]

2.2两组患者化疗期间COX-2水平比较 与化疗前比较，对照组化疗后血清COX-2水平升高，差异有统计学意义(P<0.01)；观察组化疗前、化疗第21、42天血清COX-2水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。化疗前，两组患者血清COX-2水平无明显差异(P>0.05)；化疗第21、42天，对照组血清COX-2水平均高于观察组，差异有统计学意义(P<0.01)，见表2。

表2 两组患者化疗期间COX-2水平比较

*：P<0.01，与同组化疗前比较

2.3两组患者化疗前后皮肤生活质量比较 化疗后，观察组DLQI评分稳定比例高于对照组，对照组DLQI评分增加比例高于观察组，差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 两组患者化疗前后皮肤生活质量比较[n=40，n(%)]

2.4不良反应 两组患者均无明显发热、药物过敏等不良反应发生。

3 讨 论

HFS又称为掌跖感觉丧失性红斑，临床主要表现为指/趾热、痛、红斑性肿胀，严重者发展至脱屑、溃疡和剧烈疼痛，影响日常生活[3]。多种化疗药物可引起HFS，而卡培他滨所致HFS尤为严重，HFS的发生往往导致卡培他滨减量或停药，从而影响患者的疗效。卡培他滨引起HFS的确切机制尚不清楚[4]，一种观点认为皮肤的胸苷磷酸化酶(TP)高表达和二氢嘧啶脱氢酶(DPD)低表达，可能导致卡培他滨代谢产物的蓄积[5-6]，造成HFS发生率的提高；另一种观点认为卡培他滨可能经由外分泌腺系统(汗腺)排出，而手和足部的外分泌腺体数量较多，这些部位卡培他滨的排出可能是造成HFS的原因。此外，还有观点认为HFS的发生与患者体内维生素B6的缺乏有关，维生素B6缺乏可导致周围神经病变[7]，临床上可表现为双侧远端肢体皮疹、麻木、疼痛等症状。因此，有学者对口服卡培他滨化疗的患者采取口服补充维生素B6的方法防治HFS，取得了较好的疗效，认为可在临床进一步推广[8-9]。本研究对照组选择维生素B6作为对照药物，考虑到观察组采用中医外治法，为使两组患者的治疗方法尽量一致，对照组选用了维生素B6软膏外涂的治疗方法。

HFS的发病机制尚未完全清楚，目前多数学者认为，HFS是一种局部的炎性反应，可能和COX-2过表达有关。COX-2正常情况下仅在个别器官如脑和肾脏有低水平表达，在病理状态下，COX-2的表达水平明显增高，而抗炎细胞因子及糖皮质激素则可抑制COX-2产生[10]，充分说明COX-2可作为炎性反应的介导因素。目前临床上对于HFS尚无公认的标准防治措施。由于HFS是一种炎性反应，可直接或间接地由卡培他滨或其代谢产物触发。而COX-2作为炎性反应的介导因素，在炎性反应及HFS的发展中起着重要作用。由于桂枝汤具有抑制炎性细胞因子活性和降低炎性介质水平的作用，可用于治疗关节炎、胰腺炎等，基于HFS同样是一种局部的炎性反应，故本研究利用中药加减桂枝汤对卡培他滨相关HFS进行防治。

中医学认为本病属“痹证”范畴，风、寒、湿三气杂至合而为痹，再结合化疗患者存在气血瘀滞之因，因此考虑HFS因气血亏虚、营卫失和、血行涩滞、筋脉失养所致，基于以上病机，笔者提出“调和气血、活血通络”的外治法，临证选用桂枝汤加减治疗取得了较好的疗效。桂枝汤出自《伤寒论》，以治疗太阳中风证为专功，由于其外能解表祛邪，内能调和营卫、气血、阴阳，因而被医家广泛应用。方中桂枝辛温发散，能温通血脉，散寒止痛；白芍能够缓急止痛；生姜能够协助桂枝发挥温通作用；红枣、甘草和白芍酸甘缓急。全方既可调补气血，又可温通血脉，以至“荣而不痛”“通而不痛”。现代医学研究表明，桂枝汤能升高小鼠肠黏膜免疫系统中CD4+T淋巴细胞及分泌型IgA(SIgA)数量，增强痹证小鼠肠道黏膜免疫功能，从而诱导免疫耐受和免疫抑制，因此有学者认为桂枝汤对免疫的双向调节和降低毛细血管通透性等抗炎药理也许就是其“荣而不痛”“通而不痛”的现代机制。基于以上病机，本课题选用桂枝汤为主方，并在此基础上加用善治上部痹痛的羌活及善治下部痹痛的独活，加用“疮家圣药”连翘及具活血通络功效的丹参，因需研粉外用，去原方中生姜及大枣。诸药配合以达调和气血、活血通络的功效。

通过外用加减桂枝汤防治卡培他滨相关HFS的临床研究发现，外用中药加减桂枝汤配合卡培他滨化疗可降低HFS的发生率及发病程度，可减轻患者的局部皮肤损伤症状，使化疗得以顺利进行。卡培他滨的临床试验报道中，HFS的发生率为27%～76%，2级或以上HFS的发生率为9%～30%，DLQI得分越高，生活质量(QOL)损伤越大[11]。有学者从基因角度进行研究，发现CDA rs2072671 AA基因型、rs11075646基因型、DPYD rs75267292 G基因型、CES1 rs3217164 del C 等位点基因突变的患者更易发生Ⅱ级或以上HFS[12-16]。通过研究发现，COX-2水平与HFS的发生呈正相关，由于对COX-2与HFS相关性的研究较少，目前的研究仅停留在推测、假说阶段。

本研究发现，早期应用调和气血、活血通络之加减桂枝汤对于防治卡培他滨相关HFS的疗效确切，值得临床推广。但是，本研究仅停留在对患者外周血中COX-2水平的检测来推测与炎性反应的关系，若能够取患者局部皮肤组织进行COX-2水平检测，其临床意义更有说服力。将进一步开展动物实验，从分子病理水平研究中药加减桂枝汤的作用机制。