贝伐珠单抗联合盐酸厄洛替尼治疗晚期非小细胞肺癌观察

张小裔 张明明 刘海伟

（河南省焦作市第二人民医院呼吸与危重症科 焦作454000）

在我国肺癌的发病率及病死率居于恶性肿瘤榜首，其中超过80%是非小细胞肺癌（NSCLC）。由于NSCLC 发病隐匿，大多数患者就诊时已处于中晚期，错过了最佳手术时机[1]。目前临床治疗晚期NSCLC 的方法主要有放疗、化疗、免疫治疗、介入治疗、分子靶向治疗及中医药治疗，均可取得一定效果，但也都存在局限性[2]。过去的研究认为化学毒性药物治疗晚期NSCLC 疗效不明显、安全性低，生存获益也无法确定。近年来，血管生成抑制类药物联合化疗治疗晚期NSCLC 取得了不错的效果，Ⅲ期临床研究ECOG4599 证实，贝伐珠单抗联合化疗治疗晚期NSCLC 效果优于单独化疗方案[3]。蒋友国等的研究证实，贝伐珠单抗注射液联合盐酸埃克替尼片治疗中晚期NSCLC 疗效可靠且安全，能够提高患者生存率及生活质量，降低患者血清肿瘤标志物水平[4]。本研究探讨贝伐珠单抗联合盐酸厄洛替尼治疗晚期NSCLC 患者的疗效及安全性，并观察治疗前后患者血清血管内皮细胞生长因子（VEGF）和P53 抗体的水平。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入标准：（1）经病理学检查和细胞学检查确诊为NSCLC，存在可测量病灶；（2）功能状态（Karnofsky）评分＞60 分；（3）预计生存时间＞3个月；（4）患者自愿参与并签订知情同意书。排除标准：（1）临床分期为Ⅰ期、Ⅱ期；（2）严重肝肾功能不全；（3）对本次研究使用药物过敏；（4）精神障碍、意识不清；（5）怀孕、哺乳期妇女。选取我院2015 年1月～2018 年2 月收治的晚期NSCLC 患者88 例为研究对象。采用随机数字表法将88 例晚期NSCLC患者分为观察组和对照组各44 例。观察组男24 例，女20 例；平均年龄（51.26±8.37）岁；临床分期Ⅲ期28 例，Ⅳ期16 例；病理类型鳞癌31 例，腺癌13 例。对照组男23 例，女21 例；平均年龄（52.35±8.15）岁；临床分期Ⅲ期29 例，Ⅳ期15 例；病理类型鳞癌30 例，腺癌14 例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 两组均接受常规对症治疗，包括抗感染、止痛及营养支持等。对照组在常规对症治疗基础上接受盐酸厄洛替尼片（国药准字J20120060）口服治疗，150 mg/次，1 次/d。在对照组治疗基础上，观察组于第1 日静脉滴注贝伐珠单抗（批准文号S2010002）5 mg/kg，每21 天重复1 次。两组均以21 d 为1 个疗程，治疗直至患者出现病情进展或难以耐受的毒性反应。

1.3 观察指标 （1）临床疗效：治疗2 个疗程后，评价两组患者临床疗效，比较组间差异。参考《实体瘤疗效评价标准（RECIST）指南1.1 版》[5]制定疗效评价标准：完全缓解（CR），肿瘤全部消失且维持时间≥4 周；部分缓解（PR），肿瘤减少50%且维持时间≥4 周；疾病稳定（SD），肿瘤减少＜50%或增大＜20%；肿瘤进展（PD），肿瘤增大20%及以上。疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/总例数×100%。（2）治疗前后血清VEGF 和P53 抗体水平：观察两组治疗前及治疗2 个疗程后血清VEGF 和P53 抗体水平，比较组间差异。（3）无进展生存期：即研究开始时至患者疾病发生进展或末次随访的时间。（4）不良反应：比较两组治疗过程中出现的不良反应，评价用药安全性。

1.4 随访 采用电话、门诊或住院随访的方式，随访内容主要包括两组无进展生存期、血常规、胸部增强CT 以及药物不良反应，随访到2018 年9 月。

1.5 统计学处理 采用SPSS20.0 统计学软件对数据进行分析。计数资料以%表示，行χ2检验；计量资料以表示，行t 检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 观察组CR 0 例、PR 22例、SD 18 例、PD 4 例，对照组CR 0 例、PR 17 例、SD 14 例、PD 13 例，观察组DCR 为90.91%，显著高于对照组的70.45%（χ2=5.926，P＜0.05）。

2.2 两组治疗前后血清VEGF 和P53 抗体水平比较 与治疗前比较，两组治疗2 个疗程后血清VEGF 和P53 抗体水平均明显下降（P＜0.05），且观察组下降幅度显著大于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后血清VEGF 和P53 抗体水平比较

表1 两组治疗前后血清VEGF 和P53 抗体水平比较

组别 n 治疗前V E G F（ng/L治）疗后 治疗P5前3 抗体 （I治U/疗ml）后观察组44178.62±42.57119.21±25.644.68±2.132.45±1.17对照组44181.26±40.38139.58±29.594.72±2.253.29±1.36 t 0.2983.4510.0863.106 P 0.766＜0.0010.9320.003

2.3 两组无进展生存期比较 观察组无进展生存期为（84.59±9.68）d，显著长于对照组的（67.21±9.55）d，差异有统计学意义（t=8.478，P＜0.05）。

2.4 两组不良反应比较 观察组出现皮疹2 例、腹泻1 例、骨髓抑制2 例、肝功能损伤2 例、乏力2 例、高血压3 例、蛋白尿1 例；对照组出现皮疹1 例、腹泻2 例、骨髓抑制2 例、肝功能损伤1 例、乏力3 例、高血压2 例、蛋白尿1 例。两组各类不良反应发生率比较无显著性差异（P＞0.05）。

3 讨论

采用传统化疗方案治疗晚期NSCLC 效果不佳，难以有效延长患者的生存期。目前临床应用最广泛的治疗晚期NSCLC 方法是联合化疗。近年来临床疗效最为显著的治疗晚期NSCLC 方法是以铂类为基础的联合化疗方案，但治疗费用高，大多数患者及家庭无法承受长期用药带来的经济负担，因此该化疗方案在临床推广受到了较大局限。靶向治疗在晚期NSCLC 治疗中取得了不错的效果，常见靶向治疗药物主要为表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制药（EGFR-TKI），如厄洛替尼、吉非替尼等[6]。

厄洛替尼是一种可用于晚期或转移的NSCLC治疗的三线药品。本研究对照组接受盐酸厄洛替尼片单药口服治疗，症状、血清VEGF 和P53 抗体水平较治疗前有所改善。分析原因是EGFR 为Ⅰ型跨膜络氨酸激酶生长因子受体，其表达异常与恶性肿瘤细胞的增殖、粘附、扩散等存在紧密联系，厄洛替尼属于高选择性的EGFR 络氨酸激酶抑制剂，能够阻断EGFR 信号传递，达到促进肿瘤细胞凋亡，抑制其扩散的效果[7]。

贝伐珠单抗是一种可以与血管内皮生长因子（VEGF）特异性结合的单克隆抗体，竞争性地阻断VEGF 与其受体结合，不仅可以减少新生血管生成，还可以诱导现存血管的退化，达到抑制肿瘤生长的作用[8]。观察组接受贝伐珠单抗联合盐酸厄洛替尼的治疗方案，DCR 为90.91%，显著高于对照组的70.45%，血清VEGF 和P53 抗体水平均明显低于对照组，且无进展生存期显著优于对照组，这与翁克贵等的研究结果一致，提示贝伐珠单抗联合盐酸厄洛替尼治疗晚期NSCLC 效果优于盐酸厄洛替尼单药治疗[9]。两组各类不良反应发生率比较无明显差异，提示两种治疗方案安全性相当。

综上所述，贝伐珠单抗联合盐酸厄洛替尼治疗晚期NSCLC 患者疗效优于盐酸厄洛替尼单药治疗，且安全性良好，可显著降低患者血清VEGF 和P53 抗体水平。