射血分数保留心力衰竭患者尿白蛋白/肌酐比与左心室功能的相关性分析

任庆文，张小玲，王翠翠

尿白蛋白排泄与心血管疾病的发病率和死亡率密切相关，在糖尿病、高血压、冠心病人群，以及社区健康人群均是如此[1-2]。在慢性心力衰竭患者中，尿白蛋白排泄水平的增加与左心室功能下降、左室肥大和心血管事件的增加密切相关[3-4]。射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)约占所有心力衰竭患者的50%，既往研究多关注射血分数下降的心力衰竭[1,3,5]，而关于HFpEF目前尚无统一的诊断标准和治疗方案。普遍认为在HFpEF患者中，舒张功能发挥着重要作用[6-7]。然而，关于尿白蛋白对左心室功能的影响少有研究。该研究旨在探讨UACR对射血分数保留的心力衰竭患者左心室收缩功能和舒张功能的影响。

1 材料与方法

1.1 病例资料选取自2017年10月～2018年5月在安徽省立医院心内科诊断为射血分数保留的心力衰竭患者215例，其中男109例，女106例，年龄50～86(67.19±11.20)岁。纳入标准：符合 2016 ESC急慢性心力衰竭诊断和治疗指南规定的射血分数保留的心力衰竭诊断标准：存在心衰的症状和体征，左心室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF)≥50%，B型氨基端利钠肽原前体(N- terminal pro- B- type natriuretic peptide, NT- proBNP)>125 pg/ml，至少符合以下1条附加标准：① 相关的结构性心脏病[左心室肥厚(left ventricular hypertrophy，LVH)和(或)左心房肥大(left atrial hypertrophy，LAH)]；② 舒张功能不全。排除标准：急性心力衰竭、LVEF<50%、肾功能不全[估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)<30 ml/(min·1.73 m2)]、糖尿病、房颤、先天性器质性心脏瓣膜病。本研究经安徽医科大学附属省立医院伦理委员会许可，参与者知情同意。

1.2 尿白蛋白/肌酐比值(UACR)检测患者入院第2天留取空腹12 h后清晨清洁中段尿样，甲醛防腐，充分混匀后离心，取上清液，免疫比浊法测定尿白蛋白浓度，Benedict- Behre肌酐比色法测定尿肌酐浓度，Jaffe法计算UACR。根据受试者UACR水平，采用四分位数法分为4组：UACR 1组(UACR<14.5 mg/g)，UACR 2组(14.5 mg/g≤UACR<36.5 mg/g)，UACR 3组(36.5 mg/g≤UACR<60.5 mg/g)和 UACR 4组(60.5 mg/g≤UACR)。

1.3 NT- proBNP的检测入院第2天抽取受试者空腹12 h后清晨静脉血，在中心实验室使用NT- proBNP试剂盒(瑞士巴塞尔罗氏公司)，采用免疫荧光法测得血浆NT- proBNP浓度。

1.4 超声指标

1.4.1仪器 采用Philips EPIQ 7c型彩色多普勒超声仪，X5- 1探头，探头频率为1.3～3.8 MHz。

1.4.2常规超声指标 胸骨左缘左室长轴切面二尖瓣腱索水平M型超声测量左心室舒张末期内径 (LVEDd)、左心室收缩末期内径(LVESd)、采用Simpson双平面法测量左心室舒张末容积(LVEDV)、左心室收缩末容积(LVESV)以及LVEF。

1.4.3舒张充盈模式评价 彩色多普勒超声于标准心尖四腔切面，取样于二尖瓣瓣尖水平获得血流频谱，测得舒张早期二尖瓣峰值流速(E)、舒张晚期二尖瓣峰值流速(A)、减速时间(DT)，计算舒张早期二尖瓣峰值流速/舒张晚期二尖瓣峰值流速，即E/A。PW/TDI模式分别获取二尖瓣前后叶瓣环舒张早期运动速度峰值，以两者均值为舒张早期e’,计算舒张早期二尖瓣峰值流速/舒张早期e’，即E/e’。以上所测数据均取 3个心动周期的平均值，同步记录于超声工作站的图像采集系统中，供回放分析。左心室舒张功能根据舒张充盈模式分为:① 正常舒张充盈(n=31)：114。

2 结果

2.1 基线资料基线资料见表1，四组间年龄、性别、心率、血压、血脂、心力衰竭病因和用药情况差异无统计学意义(P>0.05)。如表2所示，在UACR 1、UACR 2、UACR 3和UACR 4四组中，随着UACR的增加，NT- proBNP、LA、LVEDV和LVESV呈上升趋势，差异有统计学意义(P<0.01)；LVEF逐渐下降，差异有统计学意义(P<0.01)。

2.2 UACR与NT- proBNP、LVEF、LVEDV和LVESV的相关性相关性分析显示，UACR与NT- proBNP (r=0.697,P<0.01)、LVEDV(r=0.822，P<0.01)和LVESV(r=0.859，P<0.01)呈正相关性，UACR与LVEF呈负相关性(r=-0.460，P<0.01)，见表2、图1。

表1 射血分数保留的心力衰竭受试者基线资料

NYHA:纽约心功能分级；TC:胆固醇；TG:三酰甘油；LDL- C:低密度脂蛋白；ACEI:血管紧张素转换酶抑制剂；ARB:血管紧张素受体拮抗剂

表2 UACR与NT- proBNP、超声心动图指标和左心室舒张功能障碍的关系

图1 射血分数保留的心力衰竭患者UACR与NT- proBNP、LVEF、LVEDV和LVESV相关性分析

2.3 UACR对左心室舒张功能障碍的影响ROC曲线分析显示(图2)，类似于NT- proBNP(AUC=0.789,95%CI:0.727～0.851,P<0.01)，UACR(AUC=0.778，95%CI:0.712～0.843，P<0.01)同样对左心室舒张功能障碍有较强的诊断意义，敏感性81%，特异性87%。

根据基线舒张充盈模式，将所有受试者分为舒张功能正常、非限制性舒张充盈和限制性舒张充盈。随着UACR水平的增加，舒张功能正常和非限制性舒张充盈人数逐渐减少，限制性舒张充盈人数逐渐增加，差异有统计学意义(表2、图3)。

图2 ROC曲线探讨UACR与NT- proBNP对射血分数保留的心力衰竭患者左心室舒张功能障碍的影响

图3 射血分数保留的心力衰竭患者中UACR与左心室舒张充盈模式的关系

3 讨论

本研究主要得出以下三方面结果：① UACR与射血分数保留的心力衰竭患者LVEDV、LVESV和NT- proBNP呈正相关性，与LVEF呈负相关性；② 在射血分数保留的心力衰竭患者中，UACR对左心室舒张功能障碍有较强的诊断作用；③ 随着UACR的上升，左心室舒张功能不全越严重。

心力衰竭患者中普遍存在尿白蛋白排泄[2, 4]，本研究结果显示在射血分数保留的心力衰竭患者中，尿白蛋白发病率较高，UACR>30 mg/g的发病率达52.23%。这与以往研究结果相似，Odutayo et al[2]对NHANES研究的亚组分析显示在1 214例慢性心力衰竭患者中，微量白蛋白尿的发病率为22.1%(95%CI:19.6%～24.7% )，大量白蛋白尿的发病率为10.4%(95%CI: 8.1%～12.7%)，慢性心力衰竭患者尿白蛋白的发病率是无心力衰竭受试者的1.89倍(95%CI:1.59～2.26,P<0.001)。PREVEND IT研究[4]显示尿白蛋白的发病率约7.2%，心血管疾病的相关危险因素在尿白蛋白水平大于(15～30) mg/24 h时就已经开始升高，并且随着其水平的上升，心血管疾病的患病率和死亡率也在随之增加。甚至在社区普通人群中，尿白蛋白的发病率仍可达到2.2%～19%[8]。

de Boer et al[5]对4个大型临床研究包括22 756名受试者，对12个心力衰竭生物标志物进行多因素分析结果显示，仅有利钠肽[风险比(hazard ratio,HR)=1.33；95%CI:1.20～1.48,P<0.001)]和UACR(HR=1.27,95%CI:1.16～1.40,P<0.001)与HFpEF患者的心血管风险增加显著相关。本研究结果与之相似，ROC曲线结果显示，类似于NT- proBNP，UACR同样对心力衰竭患者的左心室舒张功能障碍有较强的诊断意义(图2)。Brouwers et al[9]对PREVEND研究中的8 592例受试者，进行了平均11.5年的随访，结果表明尿白蛋白排泄是新发心力衰竭的强烈预测因子。本研究进一步分析了UACR与NT- proBNP、LVEDV、LVESV和LVEF的相关性(表2、图1)，结果表明随着UACR的增加，NT- proBNP、LVEDV、LVESV逐渐增加，呈正相关性(P<0.01)；LVEF逐渐下降，呈负相关性(P<0.01)。

国外一些学者对尿白蛋白与左心室舒张功能之间的关系进行了研究。Yan et al[3]研究表明不管受试者有无糖尿病，“正常”范围的尿白蛋白排泄(UACR<30 μg/mg)与亚临床左心室舒张功能不全和左心室重构相关。Shah et al[7]研究显示在基线无舒张功能不全症状的高血压患者中，尿白蛋白对左心室重构的发生发展和舒张功能下降有重要的预测作用。Nagai et al[6]的研究表明在冠状动脉疾病的患者中，低于“正常”截断值的白蛋白尿(UACR<30 μg/mg),仍与左心室舒张功能不全独立相关。本研究得到了相似的结果，随着UACR水平的增加，限制性舒张充盈人数逐渐增加，正常舒张功能和非限制性充盈人数逐渐减少，即舒张功能障碍逐渐加重，差异有统计学意义(χ2=27.516，P<0.01)。Jørgensen et al[8]的研究结果显示，在912例既往无心血管疾病病史的2型糖尿病患者中，微量白蛋白尿组和大量白蛋白尿组受试者均出现舒张功能受损，而收缩功能受损仅出现在大量白蛋白尿组。研究[6]表明，左心室质量指数随着尿白蛋白的增加而增加，微量白蛋白尿的受试者主要出现左心室舒张功能受损，在大量白蛋白尿的受试者中，舒张功能和收缩功能均受损。UACR与心血管风险之间的关系是连续性的，并且无“正常”范围，少量尿白蛋白排泄(UACR<30 mg/g)即与心血管事件风险增加相关[6, 9-10]。HOPE研究的亚组分析显示，不管受试者有无糖尿病，任何水平的尿白蛋白都是心力衰竭发生发展的预测因子[11]。因此，本研究没有采用传统的尿白蛋白分类方法(UACR<30 mg/g、30 mg/g300 mg/g)，而是将所有受试者UACR进行统计并采用四分位分为四组，从而能更好地分析UACR与HFpEF危险因素的相关性以及左心室舒张功能的关系。Nagai et al[6]研究表明，在心力衰竭患者中，UACR<30 mg/g是左心室舒张功能不全的独立危险因子，并且UACR每增加3.01 mg/g，心血管事件风险增加5.9%。可能的机制有以下几方面：① 尿白蛋白与多种炎症指标有关[12-13]，系统性的炎症状态反映了冠脉微血管内皮功能受损，内皮炎症引起心肌耗氧量下降，蛋白激酶G活性降低，加速高血压前状态的进展和心肌细胞僵硬，从而引起室壁僵硬度增加和左心室舒张功能不全[12, 14]；② 尿白蛋白的产生是肾功能早期损害的标志，机体代偿性地激活RAAS、增加交感神经的活性，从而影响心血管系统[5]；③ 尿白蛋白与高血压、代谢综合征等心血管疾病危险因素密切相关[13]。

综上所述，本研究显示射血分数保留的心力衰竭患者中普遍存在尿白蛋白排泄，UACR与NT- proBNP、LVEF、LVEDV、LVESV有较强的相关性。UACR与左心室舒张功能不全密切相关，随着UACR的增加，左心室舒张功能障碍加重，并且是左心室舒张功能障碍较好的诊断指标。本研究的主要局限性在于样本量较少，未设置随机对照，未进行随访，对舒张功能的评价有待完善。因此本研究具有一定的局限性，需扩大样本量，延长随访时间进行更深入的研究。