神经干细胞“变废为宝”需过几道关

张佳星

由中国细胞生物学学会发布的《人胚胎干细胞团体标准》于近日实施，它被认为是对人胚胎干细胞进行研究与应用时必须遵守的“基线”。一本名为《干细胞临床研究质控体系的建立》的专著更清楚地指出了基因、蛋白质水平预判干细胞成瘤风险的分子标记物，为干细胞临床研究者们提供了一柄“标尺”。无论是“基线”还是“标尺”都表明，干细胞迈向临床应用转化之路仍需审慎推进。大连医科大学附属第一医院副院长、大连干细胞与精准医学创新研究院院长刘晶教授表示：“干细胞产业化进程首先要服从于规范化的临床研究，在获得足够的、充分的临床证据基础上，审慎地进行开展。”2017年1月，国家公布首批备案注册6个项目，刘晶团队获批开展中国首个备案神经干细胞治疗小儿脑瘫临床研究项目，这也是中国首个神经干细胞临床研究项目。10年来，刘晶团队通过建立干细胞质量控制创新平台，开创了医院体系内干细胞治疗小儿脑瘫的系统工程，实现了干细胞技术的临床转化，推动了区域干细胞产业的健康发展。

技术关

用干细胞治疗小儿脑瘫，一边是通过脑立体定向手术，一边是通过鼻腔贴片，相信绝大多数父母会选择后者。没有手术风险、精准先进的干细胞鼻腔贴片，就有可能缓解脑瘫患儿的症状。“台上3分钟，台下10年功”。干细胞从鼻腔进入体内要解决多个问题：如何让它们分化为患者需要的神经细胞？用什么样的基质支持干细胞的活力？它进入身体后怎样正确“导航”到目的地？它会不会去做人们想不到的“破坏”……工欲善其事，必先利其器。干细胞不会主动“搭话”传递信号，刘晶就先摸清了它的“脾气”。早在2013年，刘晶利用三维灌注微生物反应器技术，构建出高度模拟神经组织内环境的三维体外细胞模型，并将其用于干细胞神经向分化调控机制研究。为了获得最有效、最简便的小分子来“说服”干细胞向神经方向的分化，刘晶仍旧是先发明先进的研究方法，高效地进行筛选。她基于“组装型、多条件平行培养微流控装置”率先建立调控干细胞神经方向分化的有效干预小分子筛选体系，发现新的糖苷类物质能够促进干细胞的神经方向分化，并筛选出无毒副作用且对神经具有保护作用的分子。为了在体内给干细胞作用以最好的支撑，刘晶团队研制出模拟神经细胞外基质的定植定向诱导干细胞支架，有效解决了干细胞移植神经系统内的弥散、定向诱导分化技术难题。相关技术获得了2013年度辽宁省科技进步奖二等奖。为回答“活体干细胞去了哪里”的问题，刘晶带领团队直面追踪技术的难题，开发了一系列纳米探针，如利用表面修饰技术制备了靶向超顺磁性Fe3O4纳米粒子、大小可控的核—壳Fe3O4/丝素蛋白纳米粒子等，用于连续监测干细胞移植后在体内的存活、分布、迁徙、增殖及分化。

标准关

“我们没有什么捷径，我们的成功关键在于守规矩。”刘晶说，干细胞治疗虽然一度管理相对混乱，但“临床意味着高标准、严要求”这一原则是不会因医疗创新而发生变化的。从牛津大学留学回来后，刘晶严格按照国际标准建设干细胞存储、制备、转化平台。平台的设计标准2011年被作为新理念收录到国际工具书中，这是全世界第一个收录的干细胞临床转化平台设计方案，被国内外20余所医疗机构借鉴和采纳，实现了成果转化。刘晶并不是一个人在战斗，她的团队成员具有从基础医学到临床医学的多学科交叉领域专业背景。坚持国际化高标准、拒绝急功近利，让刘晶团队的成绩多年后蜚声国际，也得到了国家卫健委及食药监局的认可。2016年10月，大连医科大学附属第一医院凭借科研创新和临床标准的实力入选中国首批备案30家干细胞临床研究机构，成为规范化应用干细胞临床治疗的“星星之火”。2017年1月，国家公布首批备案注册6个项目，刘晶团队获批开展中国首个备案神经干细胞治疗小儿脑瘫临床研究项目，这也是中国首个神经干细胞临床研究项目。平台、标准、体系，在干细胞的临床应用之路上一个也不能少。在政府、学校、医院的共同支持下，10年来刘晶团队通过建立干细胞质量控制创新平台开创了医院体系内干细胞治疗小儿脑瘫的系统工程，实现了干细胞技术的临床转化，推动了区域干细胞产业的健康发展。

转化关

备案干细胞临床研究是一种对于干细胞临床应用的全新探索模式，正因为新，更需要脚踏实地的临床验证。刘晶强调：“我们现在进行的小规模临床研究虽有初步成效，但由于样本量较少，仍需扩大样本量，进一步进行临床验证。”刘晶从事的神经干细胞领域由于其自身特点，比间充质干细胞具有更大的挑战性，从技术到质控体系都需进一步探索，而多种干细胞及治疗方式也需要进行横向比较。刘晶认为，从未来干细胞治疗疑难疾病的整体角度，干细胞产业化进程首先要服从于规范化的临床研究，通过科学临床研究设计，在获得足够的、充分的临床证据基础上，审慎地进行开展。谈及未来，刘晶希望在审慎研究的基础上能够让更多患者受益于干细胞技术的神奇。“干细胞治疗双轨制管理正处于探索阶段，效果有待验证，距离干细胞产品临床转化仍需要时间。”刘晶表示，“我们仍不敢说，干细胞可以就此推向产业化。”为了开启干细胞应用转化的“大连模式”，刘晶希望通过建立创新研究院的方式汇聚资源，形成干细胞技术转化新模式。团队在开创“人才—项目—平台”为基础的联动模式基礎上构建小儿脑瘫干细胞治疗系统工程，组建了小儿脑瘫康复一体化医患救助平台，让医生的临床研究更好地回归到病人身边，从病人的病征细致观察，到规范化诊疗体系，到创新诊疗技术的应用，保证了高质量研究数据的获得，在获得国际认可研究数据的基础上，推出规范化的小儿脑瘫干细胞临床研究方案。