金催化的[4+2]环加成反应的最新进展

尚英伟　程瑞姣　刘文竹　豆立娟

摘   要：近年来，过渡金属催化的有机反应已经成为最常用的有机合成方法之一，而在过渡金属中，第一副族金属催化剂，如Cu，Ag，Au等催化剂亦被大量应用在各类有机合成、药物以及天然产物的合成之中。而在众多的有机合成反应之中，[4+2]环加成反应无疑是合成六元环有机产物最常用的一种方式;同时，金催化剂因为在近年来表现出的高催化活性、反应条件的温和性、催化反应的良好产率以及各种选择性的优势而受到人们的高度关注并被广泛地投入许多反应之中。因此，对近3年来金催化的[4+2]环加成反应进行了综述，对这些反应的反应机理、产率、选择性等方面进行了综述。

关键词：金催化;[4+2]环加成反应;综述

过渡金属具有空的d轨道，故能够与多种有机化合物进行配位作用，从而对有机化合物进行活化抑或构建手性中心，进而使其能够发生一些在常规条件下难以实现的化学反应，以合成相应的目标产物，如天然产物以及药物等。因此，过渡金属时常被选用为有机合成反应的催化剂。作为催化剂，过渡金属还具有反应条件温和、底物范围宽广、产率优良以及反应选择性好等优势。

在过渡金属中，金催化剂近年来被人们发现了具有高催化活性、溫和的反应条件、良好的产率以及良好的区域选择性等特点。这是从前人们所不曾意识到的，因为金催化剂作为生活中常见的贵金属，其稳定的化学性质以及高昂的价格是为人们所熟知的。因此，在相当长的时间内，金催化剂被认为不具备或是具备相当低的催化活性。但后来，Hashimi、姜风超等课题组经研究发现了通过金催化的一系列化学反应，如环加成反应、氢烷氧基化反应、氢芳基化反应、氢羧化反应、氢胺化反应等。而其中最常见的则是金催化的炔烃反应。

在常见的有机合成反应中，合成五元环/六元环的反应是最常见的，而合成六元环有机化合物一般包括[4+2]、[2+2+2]、[3+3]、[5+1]等各种合成方式，其中最常见的方法即为[4+2]环加成反应以合成六元环产物。而在本文中，主要则是对近3年金催化的[4+2]环加成反应进行了简要的综述。

1    金催化的[4+2]环加成反应

2016年，Rajkumar等报道了金催化条件下的丙炔酸酯衍生物与异噁唑之间的[4+1]和[4+2]/[2+2+1]环加成反应，如图1所示，该反应从异噁唑的O原子或N原子进攻开始，由于这两种原子进攻时的区域选择性，该步骤分别产生了两种七元杂环中间体，这些中间体接下来分别进行[4+1]/[4+2]环加成反应形成目标环状产物。他们发现，异噁唑上的取代基对于反应的化学选择性的影响是非常显著的，异噁唑的5-甲基部分对氧原子进攻路径造成阻碍，而其3-甲基则会对氮原子进攻的路径产生阻碍，而这些就是造成了该反应区域选择性的原因。

2016年，Tamara课题组以邻炔基水杨醛和炔胺或炔醇这两种简单的起始原料成功地合成了复杂的四环吡喃并[2，3，4-de]色烯，如图2所示。通过对该体系反应的探究， 他们开发出了一种金催化的邻炔基水杨醛和炔胺或炔醇合成官能化四环化合物的新串联反应，且在该反应中，几个键、环和立体中心均以选择性的方式形成。该工艺的优点包括：简单的操作、良好的原子经济性、优异的化学选择性等。该课题组的研究成果进一步证明了金催化剂促进复杂转化的能力。

同年，Weidong等对金（I）催化1-烯-3，9-二炔烃的环异构化合成螺[4，4]壬-2-烯-取代的1，2-二氢萘的合成反应进行了研究。如图3所示，该小组的研究结果表明该反应对于底物的多种取代方式具有良好的耐受性，具有宽泛的底物范围，同时也报道了一步法的第一个实例，以良好甚至于极好的产率合成了这种结构新颖的碳环族物质。应用这一反应，该课题组实现了在相对温和的条件下，使用广泛的底物，以一种高效并且便利的方式，将螺[4，4]壬2-烯基元引入1，2-二氢萘环结构之中，这将是对传统合成方法的挑战。目前，该实验小组仍在探索可能的反应范围和该反应在合成领域的应用，并将在以后进行成果报告。

2017年，Sahani等通过金催化的缺电子炔与苯并异噁唑的环化反应，合成了具有良好化学选择性的喹啉氧化物。通过该反应合成的一系列氮杂环化合物可以进一步官能化，以生成各种氧化四氢喹啉，这些物质能够用作许多生物活性分子的核心。在反应物相同的条件下，他们使用金和锌（II）为催化剂的一种新型的传递催化方式立体选择性地合成了高度氧化的四氢喹啉衍生物（见图4）。

2017年，Sovan课题组报告了酰胺和炔丙醇之间3种不同的催化环化反应路径，如图5所示，使用金催化剂的一锅法的反应方式能够高效地合成碳环化合物以及杂环化合物。这一系列环状化合物的化学选择性是由酰胺和炔丙醇取代基的变化所决定的。这一反应序列涉及以下流程：首先是酰胺的初始烷氧基化，然后是丙炔醇醚的克莱森重排，最后则是1-丙烯基-5-酰胺中间体的6-内式三环化。在这些串联环化反应中，5-烯基-1-酰胺环化生成5，6-二氢-2-吡喃酮和6-亚烷基环己-2-烯-1-甲酰胺的反应在以往的研究报告中是史无前例的。

2018年，Chen等报道了一种在大气条件下，通过一价的金催化5-（乙炔基氨基）戊-2-炔-1-基酯在室温下环异构化制备1，2，3，5-四氢苯并[g]喹啉的合成手段，如图6所示。该小组的研究表明环化异构化是稳健的，因为它不需要排除空气或水分，并且阐明了原位形成丙二烯酸酯和金烯酮类物质之间的新反应模式。目前，该研究小组依然在努力实现不对称形式并探索本反应的潜在合成应用。

2018年，Bhanudas课题组报道了一种新的α-烷基乙烯基金卡宾与苯异噁唑的[4+2]环化反应，该反应可以合成具有高抗立体选择性的3，4-二氢喹啉衍生物。如图7所示，在该反应中，首先是金络合物催化烷基金卡宾和苯并异噁唑之间形成亚胺，所得到的中间体带有烯胺部分，该部分通过氢键与醛结合从而诱导碳烯胺进一步发生反应。该科研小组使用3，5-二甲基异噁唑的对照实验来对这种假定的机理进行验证。这种涉及D/D类型的α-烷基金属卡宾的新合成手段可能会因为其实用性和独特性而引起越来越多的关注。

同年，Chiaki課题组使用具有Z-配体的金催化剂进行了炔烃的催化水合和炔酸的脱羧。此外，还对用于生成氧杂二环[4，4，0]骨架的炔酸-烯烃衍生物的分子内[4+2]环加成反应进行了研究，如图8所示。

2018年，Ximei课题组研究了金催化的炔酰胺与2-乙炔基苯胺的分子间[4+2]环化反应，如图9所示。

该反应提供的合成取代2-氨基喹啉的方法具有高区域选择性、高效以及原子经济等优点，该反应产物的产率高达93%。由于该反应原料易得，底物范围宽广以及在温和反应条件下有良好的官能团耐受性，该反应有希望成为合成化学家手中易于投入使用的方法。

2    结语

详细介绍了近3年来金催化的[4+2]环加成反应，这些反应表明，金催化剂具有高催化活性、反应条件温和、催化的反应化学选择性好等优点。同时，由于金特殊的外层电子排布，可催化一些其他金属所不能催化的反应。另外，与同为第一副族的Cu、Ag相比较，金催化剂也是一种较强的路易斯酸及“软”酸，对于烯烃以及炔烃的活化作用很强，表现出独树一帜的反应活性。因此，金催化剂将在未来的有机合成反应中发挥与日俱增的作用。

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