健脾祛浊消积颗粒对晚期结直肠癌化疗相关性腹泻疗效的临床观察

戴玲玲　孟鹏　窦欢欢　侯爱画

摘要 目的：健脾祛濁消积颗粒对晚期结直肠癌化疗相关性腹泻疗效的临床观察。方法：选取2016年9月至2018年6月烟台市中医医院肿瘤科收治的晚期结肠癌患者22例作为研究对象，采用单病例随机对照试验，试验过程中脱落2例患者，最终纳入20例患者，共80个化疗病例数，揭盲后40个化疗病例入观察组，40个化疗病例入对照组。治疗后统计2组化疗后的不良反应;比较2组治疗前后中医证候积分及疗效评价、生命质量等。结果：观察组中医证候的疗效明显高于对照组（P<0.05）;观察组治疗后各功能领域评分及对照组躯体功能评分显著升高，且观察组显著高于对照组（P<0.01）;观察组各症状领域评分及对照组角色功能及中医症状评分显著降低，且观察组显著低于对照组（P<0.05或P<0.01）;与治疗前比，治疗后观察组食少纳呆、体倦乏力、腹痛腹胀、便溏积分显著降低，对照组腹痛腹胀、便溏积分降低，且观察组显著低于对照组（P<0.05或P<0.01）;观察组不良反应总发生率显著低于对照组（P<0.01）。结论：健脾祛浊消积颗粒可缓解晚期结直肠癌患者化疗后临床症状，尤其减轻相关腹泻，降低化疗不良反应，改善其生命质量，提高患者依从性，值得临床推广应用。

关键词 结直肠癌;晚期;化疗相关性腹泻;健脾祛浊消积颗粒;生命质量;腹痛;腹胀

Clinical Observation on the Effects of Jianpi Quzhuo Xiaoji Granules in the Treatment of Chemotherapy-associated Diarrhea of Advanced Colorectal Cancer

Dai Lingling，Hou Aihua，Meng Peng，Dou Huanhuan

（Yantai Hospital of Traditional Chinese Medicine，Yantai 264001，China）

Abstract Objective：To clinically observe the effects of Jianpi Quzhuo Xiaoji Granules in the treatment of chemotherapy-associated diarrhea of advanced colorectal cancer.Methods：A total of 22 patients with advanced colon cancer admitted in the oncology department of Yantai Hospital of Traditional Chinese Medicine from September 2016 to June 2018 were included as the study object.Single case randomized controlled trial was adopted，and 2 patients dropped out during the trial.Eventually，20 patients were included，with 80 cases of chemotherapy and both 40 cases in the observation group and the control group after unblinding.After the treatment，the adverse effects of chemotherapy of the 2 groups were counted.The scores of TCM syndromes before and after treatment of the 2 groups were compared，as well the evaluation as of curative effect and the quality of life.Results：The effect of relieving TCM syndrome of the observation group was significantly better than that of the control group（P<0.05）.After the treatment，the scores of all functions of the observation group and the body function of the control group were significantly increased，and the scores of the observation group were significantly higher than that of the control group（P<0.01）.The scores of all symptoms of the treatment group and the role function and TCM symptoms of the control group were significantly decreased，and the scores of the treatment group were significantly lower than those of the control group（P<0.05 or P<0.01）.Compared with before the treatment，the observation group after the treatment had significantly lower scores in terms of decreased food intake and digestion，fatigue，abdominal pain，abdominal distension，diarrhea; and the control group had significantly lower scores in terms of abdominal pain，abdominal distension and diarrhea，and the scores of the treatment group was significantly lower than that of the control group（P<0.05 or P<0.01）.The total incidence of adverse effects in the treatment group was significantly lower than that in the control group（P<0.01）.Conclusion：Jianpi Quzhuo Xiaoji Granules can alleviate the clinical symptoms of patients with advanced colorectal cancer after chemotherapy，especially chemotherapy-associated diarrhea，reduce the toxic and adverse effects of chemotherapy，improve their quality of life and compliance，which is worthy of promotion and clinical application.

Key Words Advanced colorectal cancer; Chemotherapy-associated diarrhea; Jianpi Quzhuo Xiaoji Granules; Quality of life; Abdominal pain; Abdominal distension

中图分类号：R273文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.04.036

结直肠癌是常见于消化道的恶性肿瘤之一，但晚期患者已失去手术机会，联合化疗成为治疗的主要手段[1]。近年来随着化疗药物的不断发展，患者的中位生存期可达2年以上，但长期用药会造成患者出现迟发性腹泻，降低患者生命质量，若减量化疗药物会危及患者的生命安全[2]。现代医学对于对于化疗相关性腹泻尚缺乏有效的治疗手段，化疗药物属中医学“毒”“邪”等范畴，易耗损正气，损伤脾胃，致中焦斡旋不周，胃失和降，脾失健运，以致水湿内生，流注大肠，发为泄泻[3-4]。因此治疗以调理脾胃、运化水湿为主要治则，健脾祛浊消积方具有益气健脾、祛湿化浊、消积散结等功效，本研究旨在观察健脾祛浊消积颗粒对晚期结直肠癌化疗后腹泻的影响，并探讨相关机制。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般資料 选取2016年9月至2018年6月烟台市中医医院肿瘤科收治的22例晚期结肠癌患者，其中男15例，女7例;年龄36～75岁，平均年龄（60±9.72）岁;肿瘤部位：直肠癌9例，结肠癌13例。采用单病例随机对照试验，试验过程中2例受试者因病变化脱落，最终完成试验进行数据统计为20例患者相当于80个化疗病例（每例患者接受4个化疗疗程，视同为4个化疗病例进行研究），40个化疗病例进入观察组，40个化疗病例进入对照组。2组病例数据间经统计学比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本院医学伦理委员会已审批通过本研究。

1.2 诊断标准 符合《临床肿瘤内科手册》[5]晚期结直肠癌的相关西医诊断标准及《中药新药临床研究指导原则》[6]中的相关中医辨证分型标准，且辨证为脾虚湿瘀型。

1.3 纳入标准 符合上述中西医诊断标准，且经临床病理学确诊者;1个月内均未接受放化疗者;年龄在18～75岁，且Karnofsky评分≥60分者;预计生存期≥6个月者;经临床、组织或细胞病理学确诊的结直癌患者，并为无法手术切除、或仅行姑息手术、或根治术后复发或转移的Ⅳ期患者;神志清楚，表达清晰，且对本研究内容均知情同意者。

1.4 排除标准 有活动性复发者;有明显进食障碍、肠道梗阻或心理疾病者;有严重外伤或接受手术者;对本研究所用药物过敏者;妊娠或哺乳期妇女;合并有心、脑血管或肝肾、造血系统疾病者等。

1.5 脱落与剔除标准 未能按计划用药，不能完成治疗者;资料不全者;严重不能耐受治疗者;治疗过程中出现严重不良反应者等。

1.6 治疗方法 所有患者采用单病例随机对照试验，每例受试者进行2轮随机双盲对照试验。观察期：在化疗的同时口服健脾祛浊消积颗粒（由烟台市中医医院药剂科提供）至化疗第14天，组方为：黄芪、白术、党参、茯苓、薏苡仁、厚朴、白芍、椿根皮、肉豆蔻、红藤、半枝莲、白花蛇舌草、甘草等;对照组在化疗的同时口服安慰剂至化疗第14天，安慰剂制作成外观、颜色等和健脾祛浊消积颗粒一致的颗粒。洗脱期：均进行单纯化疗。每例受试者进行2轮随机双盲对照试验，每轮均包含观察组与对照组各1个观察期，例如编号01受试者：对照-洗脱-试验-洗脱-对照-洗脱-试验或试验-洗脱-对照-洗脱-试验-洗脱-对照。试验结束后揭盲，即观察组和对照组化疗病例各40例。化疗方案：FOLFIRI：CPT-11 180 mg/m2，静脉点注，d1;CF 200 mg/m2，静脉点注2 h，d1、d2;5-Fu 400 mg/m2，静脉推注，d1、d2;5-Fu 600 mg/m2，持续静脉点注22 h，d1、d2。14天为1周期，每组进行化疗7个周期。

1.7 观察指标 1）治疗后2组中医证候疗效评价。2）生命质量核心量表（QLQ-C30）（V3.0）包括30个条目，共15个领域：5个功能领域（躯体、角色、认知、情绪和社会功能），3个症状领域（疲劳、疼痛、恶心呕吐），1个总体健康领域和6个单一条目。采用其中的功能领域和症状领域评估2组治疗前后生命质量，将粗分转化为0～100内取值的标准化得分，功能领域得分越高说明生命质量越好;症状领域得分越高说明生命质量越差。3）记录2组治疗前后中医证候积分，包括食少纳呆，体倦乏力，腹痛腹胀，便溏等，各证候按无、轻、中、重度计为0～3分，分数越低，症状越轻。4）观察2组治疗后的不良反应，包括白细胞较少、血红蛋白及血小板下降、肝肾功能等血液毒性及胃肠道反应、癌症相关性疲劳等非血液毒性。

1.8 疗效判定标准 参照《中医病症诊断疗效标准》[7]评估2组中医证候疗效评定标准，评价疗效应用积分法，症状的有无及程度的轻重为评分依据，并比较治疗前后的变化。显效：临床中医症候积分下降≥70%;有效：临床中医症候积分下降≥30%;无效：临床中医症候积分下降<30%或上升。总有效率=[显效（n）+有效（n）/总数（n）]×100%。

1.9 统计学方法 采用SPSS 21.0统计软件进行数据分析，计量资料以（±s）表示，符合正态性及方差齐采用t检验;不符合正态性及方差齐采用秩和检验（Z检验）;计数资料处理采用χ2检验;以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者中医证候疗效比较 治疗后观察组总有效率高达85.00%，显著高于对照组的62.50%。见表1。

2.2 2组治疗前后生命质量评分比较 与治疗前比较，观察组各功能领域评分及对照组躯体功能评分显著升高，且观察组显著高于对照组（P<0.01）;观察组各症状领域评分及对照组角色功能及疼痛症状评分显著降低，且观察组显著低于对照组（P<0.05或P<0.01）。见表2。

2.3 2组治疗前后中医证候积分比较 与治疗前比较，治疗后观察组食少纳呆、体倦乏力、腹痛腹胀、便溏积分显著降低，对照组腹痛腹胀、便溏积分显著降低，且观察组显著低于对照组（P<0.05或P<0.01）。

2.4 治疗后2组不良反应比较 观察组白细胞减少3例，血红蛋白下降2例，血小板下降1例，恶心呕吐2例，疲劳1例，食欲减少4例，总发生率为32.50%;对照组白细胞减少7例，血红蛋白下降3例，血小板下降2例，腹泻3例，恶心呕吐2例，疲劳3例，食欲减少3例，总发生率为57.50%，观察组不良反应总发生率显著低于对照组（P<0.01）。

3 讨论

化疗是晚期结肠癌患者主要治疗手段之一，化疗相关性腹泻是化疗引起的常见并发症，臨床表现为大便次数增加、出现水样便或腹部胀气、胃部疼痛等[8]。腹泻不仅会引起水电解质紊乱、恶液质、感染、免疫力低下，从而降低患者体质、生命质量，而且会导致化疗剂量下调、时间延迟甚至被迫中断，从而影响化疗疗效，甚者可导致脏腑功能不全，凝血机制障碍等，引发休克从而威胁患者生命。其中本化疗方案中的伊立替康、氟尿嘧啶均是化疗相关腹泻发生率极高的药物。有研究[9]称，伊立替康静脉点注、氟尿嘧啶的持续泵入均引起的腹泻发生率可高达80%。现代医学认为引起化疗相关性腹泻因素诸多，包括化疗药物对肠道上皮组织的损伤造成肠壁广泛炎性反应水肿，吸收和分泌的功能失去平衡、肠道菌群紊乱、肠道感染等。其中伊立替康在体内产生代谢物SN-38，SN-38在肠道内的浓度及其与肠道上皮接触的时间是导致延迟性腹泻的关键[10]。中医学认为，结直肠癌为本虚标实之本，本虚以脾虚为主，痰湿瘀毒为标，化疗后药毒更加损伤脾胃，致运化失职，以致清气不升，浊气不降，气机升降失调，水谷不化，湿浊内生日久化热呈毒，湿热邪毒流注大肠，分清泌浊功能失常而引发腹泻[11]。《景岳全书·泄泻》云：“泄泻之本，无不由于脾胃”。《杂病源流犀烛·泄泻源流》中载：“脾强无湿，何自成泄”，认为脾虚和湿盛是迟发性腹泻的基本病机[12]。故中医治疗以健脾为主，佐以清化湿浊、调达气机，涩肠止泻以达标本兼治之目的。现诸多研究表明现代医学调节肠道菌群与中医健脾理论有密切联系，通过健脾法可以达到提高肠道益生菌含量，降低致病菌含量[13-15]。因此有效防治化疗相关性腹泻已成为提升肿瘤患者整体治疗效果的关键。研究[16]报道，中医药联合化疗能够减轻化疗不良反应，改善患者生命质量，延长生存期。

我们对晚期结直肠癌化疗期患者从正虚毒滞入手，辅以健脾益气、化湿祛毒，自制了健脾祛浊消积颗粒。方中黄芪补中益气，党参健脾益气，治脾虚泄泻良药，均为君药;白术益气健脾、燥湿利水，茯苓健脾治泄泻、利湿而不伤正，薏苡仁健脾渗湿、除痹止泻，厚朴化湿导滞、化食消痰之功效，可治食积气滞、湿阻中焦，均为臣药;方中君药与臣药配伍可达扶助正气、祛湿散结之目的。白芍敛阴柔肝、缓急止痛，椿根皮可清热燥湿、固涩止泻，肉豆蔻温中涩肠止泻，加强补气健脾、除湿止泻之力[17];半枝莲、蛇舌草、红藤均清热解毒消积亦为佐药;甘草为使药，调和诸药。全方共奏益气健脾、祛湿解毒止泻等功效，可达虚实兼顾、标本兼顾之目的。本研究结果显示，治疗后观察组中医临床症状改善的总有效率高达85.00%，显著高于对照组的62.50%;尤其是便溏方面，观察组显著低于对照组，提示健脾祛浊消积颗粒可有效减轻晚期结直肠癌化疗相关性腹泻，提高患者生命质量。

本研究的不良反应主要为骨髓抑制、消化道反应及癌性疲乏，且观察组不良反应明显少于对照组。黄芪、白术等相关药物可促进白细胞增殖，提高机体免疫力，刺激骨髓造血，还可杀伤肿瘤细胞;本方以健脾为主，健脾则气血生化有源，也可辅助白细胞增殖，提高机体免疫力，因此配合化疗可抑制白细胞减少的发生[18]。且现代药理研究[19]表明，黄芪、白术、茯苓等可降低肿瘤细胞的增殖率及瘤组织的侵袭性;党参、薏苡仁、厚朴、椿根皮等有显著的抗菌、抗癌作用。健脾祛浊消积颗粒可减轻化疗引起的一系列不良反应，进而提高患者生命质量。本研究中观察组各功能领域评分及对照组躯体功能评分显著升高，且观察组显著高于对照组，观察组各症状领域评分及对照组角色功能、中医症状评分显著降低，且观察组显著低于对照组，提示健脾祛浊消积颗粒可显著减轻化疗不良作用，改善临床症状，提高患者生命质量。

综上所述，健脾祛浊消积颗粒可有效防治晚期结直肠癌化疗相关性腹泻，减轻临床症状，降低化疗不良反应，改善其生命质量，疗效显著，值得临床推广应用。但目前只进行了临床观察，应进一步从动物实验及细胞实验等层面进一步探讨其机制。

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