寿胎丸加味联合黄体酮及低分子肝素治疗复发性流产的临床观察

2019-09-10杨碧蓉周华

世界中医药 2019年6期

杨碧蓉周华

摘要目的：探究壽胎丸加味联合黄体酮及低分子肝素治疗复发性流产的临床疗效。方法：选取2017年1月至2018年12月上海中医药大学附属曙光医院收治的符合纳入条件的复发性流产患者72例作为研究对象，随机分为观察组（n=37）和对照组（n=35）。观察组给予寿胎丸加味+低分子肝素+黄体酮治疗，对照组给予低分子肝素+黄体酮治疗，2组患者均同时治疗2周。观察2组患者治疗前、完成治疗后子宫动脉阻力指标如子宫动脉阻力指数（RI）、收缩期峰值血流/舒张期末流速比（S/D）变化并比较;观察2组患者治疗前、治疗后D-二聚体（D-D）、血小板聚集率、的变化并比较;观察2组患者治疗前、治疗后在中医证候积分如腰膝酸软、头晕耳鸣、畏寒肢冷、面色晦暗、夜尿频多、舌淡紫暗或瘀斑的变化并比较;完成治疗后进行安全性评价。结果：1）治疗前2组患者RI、S/D比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗后2组患者的RI、S/D水平较治疗前均显著下降（P<0.05），2组患者比较差异无统计学意义（P>0.05）。2）治疗前2组患者的D-D、血小板聚集率比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗后2组患者的D-D、血小板聚集率较治疗前均显著下降（P<0.05），2组患者比较差异无统计学意义（P>0.05）。3）治疗前2组患者腰膝酸软、头晕耳鸣、畏寒肢冷、面色晦暗夜尿频多、舌淡紫暗或瘀斑的积分比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗后观察组的中医证候积分均低于对照组（P<0.05），2组患者比较差异有统计学意义（P<0.05）。4）观察组在胃肠道反应、皮疹、荨麻疹的发生率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），而在皮下血肿、牙龈出血方面比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：寿胎丸加味联合黄体酮及低分子肝素能通过降低RSA子宫动脉阻力，改善胚胎血液循环，从而降低流产的发生，改善妊娠结局，且安全性。

关键词寿胎丸;黄体酮;低分子肝素;复发性流产;子宫动脉阻力;中医证候积分;凝血功能;安全性

Abstract Objective：To explore the clinical effects of Shoutaiwan Pill combined with progesterone and low molecular weight heparin in the treatment of recurrent abortion.Methods：A total of 72 patients with recurrent abortion admitted to Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine from January 2017 to December 2018 were randomly divided into an observation group（37 cases）and control group（35 cases）.The observation group was treated with Shoutaiwan Pill，low molecular weight heparin and progesterone，while the control group was treated with low molecular weight heparin and progesterone.Both groups were treated for 2 weeks at the same time.The changes of uterine artery resistance indexes such as uterine artery resistance index（RI）and systolic peak blood flow/end diastolic velocity ratio（S/D）before and after treatment were observed and compared; the changes of D-dimer（D-D），platelet aggregation rate before and after treatment were observed and compared between the 2 groups; the scores of TCM syndromes such as soreness and weakness of waist and knees，dizziness，tinnitus，cold limbs，dark complexion，frequent nocturnal urination，pale purple tongue or ecchymosis before and after treatment were observed and compared between the 2 groups.The safety was evaluated after treatment.Results：The RI and S/D levels of the 2 groups before treatment were compared，and the difference was not statistically significant（P>0.05）.After treatment，the RI and S/D levels of the 2 groups were significantly decreased than those before treatment（P<0.05），and there was no significant difference between the 2 groups（P>0.05）.（2）Before treatment，the D-D and platelet aggregation rates of the two groups were compared，and there was no statistically significant difference（P>0.05）.After treatment，the D-D and platelet aggregation rates of the 2 groups decreased significantly（P<0.05），but there was no significant difference between the 2 groups（P>0.05）.（3）Before treatment，the scores of lumbar and knee weakness，dizziness and tinnitus，cold limbs，dark face，frequent night urination，pale purple tongue or ecchymosis in the 2 groups were compared，and there is no statistically significant difference（P>0.05）.After treatment，the scores of TCM syndromes in the observation group were lower than those in the control group（P<0.05），and there was a significant difference between the 2 groups（P<0.05）.（4）The incidence of gastrointestinal reaction，rash and urticaria in the observation group was lower than that in the control group（P<0.05），but there was no significant difference in subcutaneous hematoma and gingival bleeding（P>0.05）.Conclusion：Shoutai Pills combined with progesterone and low molecular weight heparin can reduce the resistance of uterine artery in RSA and improve the blood circulation of embryos，thus reducing the occurrence of abortion，improving pregnancy outcomes and with safety.

Key Words Shoutai Pills; Progesterone; Low molecular weight heparin; Recurrent abortion; Uterine artery resistance; TCM syndrome integral; Coagulation function; Safety

中图分类号：R271.41文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.06.031

复发性流产（Recurrent Spontaneous Abortion，RSA）是指与同一性伴侣连续发生2次及以上自然流产，多在孕12周前发病。流行病学调查显示，30%左右在受精卵着床后短时间内停育，表现为月经延迟或经量增多。有典型流产症状如出现停经、腹痛、阴道出血占15%[1]。而流产次数越多，再发流产的风险也越高。西医认为RSA和解剖因素、遗传因素、免疫因素、内分泌因素、感染因素、凝血因素等紧密相关，但仍有40%的RSA病因不明。在发病机制上目前认为是由于胎盘血供微血栓形成，引起胎盘血运循环障碍，影响胎儿血氧供应促使胎儿处于缺氧状态，形成流产[2]。近些年随着环境污染和社会压力增加，RSA发病率有上升趋势，这不仅增加患者痛苦，也给家庭和谐带来影响，故该病在临床上逐渐得到重视，治疗方法也趋向丰富化，目前中西医结合防治RSA为多数医者所采纳。中医在改善症状、提高疗效、降低流产的发生具有良好的优势。中医学认为，肾主藏精，为先天之本，是人体生长发育和生殖根本，肾和冲任胞宫相通。“胞络者，系于肾”“冲任之本在于肾，如肾气不足，则冲任不固”。肾精、肾气和肾中阴阳对子宫和妊娠的生理病理均有重要影响。因先天禀赋不足、后天房劳过度、屡孕屡堕，使肾气受损，久之则气血运行不畅，或产后生活调摄不慎，外邪侵袭，或宫内残留、瘀血不净，致使血瘀，故RSA和肾虚血瘀紧密相关。寿胎丸最早记载于《医学衷中参西录·治女科方》，乃清代名医张锡纯所创，系治疗滑胎之验方。本次研究采用寿胎丸联合西药治疗RSA取得较好疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2017年1月至2018年12月上海中医药大学附属曙光医院收治的符合纳入条件的复发性流产患者72例作为研究对象，随机分为观察组（n=37）和对照组（n=35）。2组患者年龄、流产次数、流产周数、停经时间、临床症状比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。本研究经上海中医药大学附属曙光医院医学倫理委员会批准（伦理审批号：2018075642）。

1.2 诊断标准西医诊断标准参考《妇产科学》：超声提示为宫内早孕，流产次数≥2次，夫妇双方染色体检查正常，无家族遗传史，超声提示无器质性病变或生殖器官解剖畸形，内分泌检查正常，无生殖道感染[3]。中医诊断标准参考《中药新药临床研究指导原则》进行。辨证为“滑胎”，证型为肾虚血瘀证。主症为屡孕屡堕≥2次，伴有腰膝酸软、头晕耳鸣、面色晦暗、畏寒肢冷、夜尿频多、舌淡紫暗或瘀斑等[4]。

1.3 纳入标准 1）符合以上诊断标准者;2）年龄20～40岁;3）孕12周内，超声提示宫内早孕;4）患者签署知情同意书;5）夫妇双方染色体正常，无家族遗传史;6）受试前未接受其他治疗方法者。

1.4 排除标准 1）存在甲状腺功能减退症、糖尿病等内分泌异常者;2）有酗酒、过量抽烟等不良嗜好者;3）不符合以上纳入标准;4）存在全身性疾病，如极重度贫血、恶性肿瘤等;5）接触化学物质、辐射者;6）精神异常者，如过度紧张、焦虑、抑郁等;7）染色体异常者;8）男方精液异常者;9）子宫畸形或存在相关子宫病变者。

1.5 脱落与剔除标准 1）相关资料不全，影响疗效或安全性判断者;2）依从性差，无法判断疗效者;3）研究期间服用其他药物者。

1.6 治疗方法观察组给予寿胎丸加味+低分子肝素+黄体酮治疗，寿胎丸药物组成有菟丝子20 g、续断12 g、桑寄生15 g、阿胶9 g、黄芩6 g、白术9 g、当归10 g。脾虚加党参15 g、茯苓15 g;血热便秘加生地黄10 g、苎麻根12 g;出血量多加仙鹤草15 g、地榆12 g;早孕反应明显加紫苏梗9 g、姜竹茹9 g;伴肝郁加柴胡6 g;气虚加黄芪30 g、党参20 g;纳呆便溏加木香6 g、砂仁6 g;湿热明显加米仁15 g;睡眠欠佳加酸枣仁9 g、远志6 g。中药由曙光医院中药制剂室提供，水煎200 mL/袋，分早晚2次温服。对照组给予低分子肝素+黄体酮治疗，达肝素钠注射液（辉瑞制药有限公司，国药准字J20140024）5 000 IU，皮下注射，2次/d;黄体酮注射液（浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H33020828）20 mg肌注，1次/d。2组患者均连续治疗2周。

1.7 观察指标

1.7.1 2组患者子宫动脉阻力指标评价经阴道进行超声检查，测量子宫动脉血流参数，于宫颈与宫体交界处两侧显示子宫动脉，调整仪器参数至彩色多普勒血流充盈良好，将取样框置于子宫动脉彩色血流最明亮处，取样容积2 mm，调整取样线与血流方向夹角（尽量<30°），获取5个连续稳定，形态一致的血流频谱波形手动测量3次取平均值，记录收缩期峰值血流/舒张期末流速比（S/D）、子宫动脉阻力指数（RI）值并纳入数据库。观察2组患者治疗前、完成治疗后RI、S/D变化并比较[5]。

1.7.2 2组患者凝血功能指标比较观察治疗前、完成治疗后D-D、血小板聚集率变化并比较。抽取静脉血，离心5 min，分离血清，采用全自动血凝分析仪检测以上指标[6-7]。

1.7.3 2组患者中医证候指标积分比较观察2组患者治疗前、完成治疗后在中医证候腰膝酸软、头晕耳鸣、畏寒肢冷、面色晦暗、夜尿频多、舌淡紫暗或瘀斑积分变化并比较。按照症状无、轻度、中度、重度分别计为0分、1分、2分、3分，分数越高症状越重[8]。

1.7.4 2组患者安全性监测治疗过程中进行血常规、肝肾功能等安全性指标观察，观察2组患者完成治疗后在胃肠道反应、皮疹、荨麻疹、皮下血肿、牙龈出血、肝肾损害、血小板减少情况。

1.8 统计学方法采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析，计数资料用率（%）表示，行χ2检验。计量资料用均数±标准差（±s）表示，本研究所有数据均符合正態分布，用t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者子宫动脉阻力指标比较治疗前2组患者RI、S/D比较，差异无统计学意义（P>0.05），完成治疗后2组患者的RI、S/D水平较治疗前均显著下降（P<0.05），2组患者比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.2 2组患者凝血指标比较治疗前2组患者的D-D、血小板聚集率比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗后2组患者的D-D、血小板聚集率较治疗前均显著下降（P<0.05），2组患者比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

2.3 2组患者中医证候指标积分比较治疗前2组患者腰膝酸软、头晕耳鸣、畏寒肢冷、面色晦暗、夜尿频多、舌淡紫暗或瘀斑的积分比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗后观察组的中医证候积分均低于对照组（P<0.05），2组患者比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.4 2组患者安全性比较观察组在胃肠道反应、皮疹、荨麻疹的发生率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），而在皮下血肿、牙龈出血方面比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表5。

3 讨论

RSA属于中医“滑胎”范畴，记载称“女子肾脏系于胎，是母之真气，子之所赖也，若肾气亏损，便不能固摄胎元”。肾藏五脏六腑之精，而精是维持生命活动基本物质，肾中精气充盛则天癸至，可具生殖能力，繁殖生命，且肾藏精，精化血，精血能化气载气。而肾和冲任胞宫紧密相关。“孕妇气充足则胎气安固，若冲任二经虚损，无故而胎自堕，至下次受孕亦复如此，数堕胎，则谓之滑胎”。元气即虚，必不能达于血管，必停留而瘀，血气虚损，不足养荣，其胎自堕。又久病及肾，久病入络，气虚无力推动血液运行则脉管不能充盈，形成气虚血瘀，而屡孕屡堕则肝失疏泄，气机不畅则气滞血瘀[9]。故RSA以肾虚为本，血瘀停滞为标，肾气不足，日久化瘀，血瘀阻滞，化经乏源则加重肾气虚。

寿胎丸加味由菟丝子、续断、桑寄生、阿胶、黄芩、白术、当归组成，方中以菟丝子为君，该药有补阳益阴、固精缩尿、明目止泻作用，性平，温而不燥，得天地中和之气，为肝脾肾之要药。以续断、桑寄生、当归、黄芩为臣药，桑寄生性苦、甘，归肝肾经，有补益肝肾、强筋骨、祛风湿、安胎元作用[10]。续断味苦，性微温，具有补益肝肾、强筋续骨、通调血脉功效，能补肝、强筋骨、定经络、安胎，生新血，破瘀血，落死胎。当归性温，归心脾经，具有补血和血，调经止痛，润燥润肠功效，能治一切风、一切血、破恶血，养新血[8]。黄芩凉血安胎、清热燥湿，是临床上常用安胎药物。以上药物能加强补益肝肾作用，也能促进胎元恢复。以阿胶、白术为佐使药。阿胶补血止血，滋阴润燥，女子以血为本，又以血不足;白术补脾益气、固表安胎[11]。现代药理学认为，菟丝子含有黄酮类、生物碱类、多糖类、挥发油等化合物，黄酮类对下丘脑-垂体-性腺轴有重要影响性，能促使大鼠腺垂体、子宫和卵巢重量增加，能促进HCG含量增加，增强亲和力，能增强母胎界面免疫，调节TH1/TH2失衡，对生殖内分泌功能调节有重要调节作用[12]。桑寄生有类似黄酮类作用;续断中的皂苷类、生物碱类、挥发油可促使子宫平滑肌松弛，有类似雌激素和孕激素作用，能减少神经细胞凋亡，促进成骨细胞增殖作用。阿胶中的蛋白及其降解产物能提高骨髓造血功能，改善造血环境，增加血小板数量，扩张血管，缩短凝血酶原时间。当归能补血、抗凝、抗血栓聚集作用，能调节人体免疫系统，促进吞噬细胞分泌细胞因子，缓解平滑肌痉挛[13]。黄芩有抗免疫反应作用，能减少炎性反应物质释放，同时能抑制花生四烯诱导血小板聚集，抑制凝血酶诱导纤维蛋白，产生抗凝血作用。白术能改善血液循环，改善体液免疫[14]。研究证实，补肾类药物能促进子宫和胎盘区域血液循环，改善胎盘绒毛生长发育，阻止胎盘绒毛因缺血缺氧从子宫壁剥离流产[15]。

RSA患者中约有66%有血栓倾向，如果孕早期出现子宫动脉的异常，可引起子宫内膜局部血管化程度降低，导致血栓形成，内膜容受性下降和宫腔微环境改变，不利于胚胎着床及妊娠的维持[16]。本研究结果显示，治疗后2组患者的RI、S/D水平较治疗前均显著下降（P<0.05）。可见寿胎丸加味联合西药治疗RSA，可改善患者的子宫动脉的异常，有助于减少流产的发生。

D-D反映体内继发性纤溶活性强度，其含量高说明纤维蛋白血栓形成纤溶发生，是机体高凝状态表现[17]。PAF是凝血功能指标，能反映机体凝血活性和纤维蛋白最终形成血栓的危险信号[18]。本研究结果显示，观察组和对照组经治疗后，在D-D、血小板聚集率下降，这说明寿胎丸加味联合低分子肝素疗法，能改善细胞凝血活性，促进血液循环，增加血流量，改善胚胎血运。

以上研究结果显示，寿胎丸联合西药治疗RSA后，不仅能改善临床症状，且能降低子宫动脉阻力，改善子宫胎盘的血流灌注，从而增加胚胎供血供氧，促进胚胎正常发育，故在一定程度上能维持妊娠，改变妊娠结局，且不良反应低，安全性好。

参考文献

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