甲基化对脑衰老与认知衰退的影响研究

王志红 王波 邵梦霓

摘要：目的：在这篇综述中，我们探索关于DNA甲基化水平与调节基因表达和脑老化与衰老后认知衰退相关的基因表达的表观遗传机制问题;方法：以甲基化、甲基化与衰老，衰老与认识能力为关键字在知网、百度学术、谷歌学术相关网站上查阅大量的国内外文献;结果：检索并阅读甲基化与脑衰老、认知功能的相关的文章50余篇;结论：衰老与机体高甲基化是导致大脑认知功能下降的因素之一。

关键词：衰老;记忆;认知;表观遗传学;DNA甲基化;蛋白修饰

一、基因甲基化概述

DNA甲基化是指有机体受到DNA甲基转移酶（DNA Methyltransferase， Dents）的催化后，以S-腺苷甲硫氨酸为甲基供体转移至DNA分子中胞嘧啶环第5位碳原子上，最后形成5-甲基胞嘧啶（5-mC）的过程，是常见的表观遗传学现象之一[1]。有机体DNA发生甲基化通常表示了基因的沉默，导致基因活性因DNA高甲基化水而关闭，去甲基化则使得基因的重新活化和表达，进而调节和改善有机体基因的功能[2]。研究证明衰老使有机体出现某些基因发生高甲基化，并导致该基因转录沉默，可调节基因的表达，是相关功能异常发挥的主要因素之一[3]。

二、基因甲基化对脑衰老的影响研究进展

有机体的DNA甲基化是表观遗传修饰和调节多种基因表达的过程。脑衰老与功能密切相关，研究证实衰老与大脑认知功能下降的密切相关。其作用机制与DNA甲基化的水平与基因表达存在密切联系，衰老后机体高甲基化水平导致突触相关功能的蛋白转录水平降低有关。实验证明，年龄相关的认知下降是导致海马突触素和PFC基因表达减少是的主要因素，表现为其突触结构的改变，以及对神经活性及基因表达下降[4]。最近的研究也指出DNA甲基化的发生和环境、生活方式因素（激素状态，饮食，压力和运动）都有关，与衰老期间认知功能变异之间存在的密切的联系[5]。问题是DNA甲基化是否随年龄而变化？实验指出，衰老的脑组织中观察到CpG甲基化的增加[6]。这说明，衰老是导致脑组织甲基化水平升高的主要原因。衰老的脑组织的甲基化的升高与大脑相關功能异常存在联系，实验指出甲基化的减少与沉默在果蝇衰老过程中神经元功能下降和记忆障碍有关[7]。推测甲基化与突触基因表达的减少与脑衰老后相关认知受损有关。实验指出，通过降低大脑BDNF基因的甲基化，并增加海马CA1区蛋白表达后可有效的调节记忆相关基因水平的表达，改善脑认知功能[8]。实验指出到神经元细胞和突触相关基因的甲基化水平随着年龄增加而增加[9]。这提示，衰老后的有机体高甲基化是导致大脑相关认知功能密切相关，调节机体甲基化可改善机体的相关认知功能。综上所述，机体甲基化过程与机体的衰老、大脑的认知功能下降是密切相关的，有机体的高甲基化是导致下游因子表达异常的主要因素，而甲基化水平和有机体年龄变化密切相关，是大脑认知功能下降的主要机制之一。

三、基因甲基化对认知功能的影响研究进展

实验指出有机体甲基化增加与认知障碍相关的突触基因表达下降有关。而大脑中甲基化状态与年龄或或者年龄相关的认知衰退有关[10]。实验证明，大鼠衰老后，突触素分泌减少，以及突触相关的蛋白表达减少导致的大脑相关认知功能下降与突触基因的高甲基化密切相关。在对小鼠训练之后，其海马突触基因的低甲基化，相关的认知能力得到改善[11]。综上所述，机体甲基化是影响大脑认知功能的重要分子机制之一。

但是，DNA甲基化是否抑制转录或转录减少是否会增加DNA对甲基化变化的敏感性的机制尚不清楚。现有的研究指出，衰老过程中的DNA甲基化可能与衰老后相关通道的转录水平有关。相反，由于衰老的突触受体功能受损，突触可塑性转录因子CREB的激活减少，可能使DNA出现高甲基化，但是，激活受体活性可以调节DNA甲基化[8]。这提示，机体增加的甲基化水平会影响先关因子的转录水平。实验指出，在年轻和中年女性的大脑中，雌二醇可以诱导大量保护和维持大脑的基因的转录，而启动雌二醇反应性转录的能力会随着年龄的增长而下降[12]。这提示衰老是脑认知功能下降的主要因数，而衰老后相关基因的活性的异常是与机体甲基化的水平密切相关。

四、小结

（一）衰老后相关基因的活性的异常是导致有机体甲基化的主要因素之一。

（二）机体甲基化与衰老是密切相关的，而机体高甲基化是导致下游因子表达异常的主要因素，是导致大脑认知功能下降的主要机制之一。

参考文献：

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