1例Alagille综合征患儿临床资料随访报道

汪 洋，张 未

(湖北省妇幼保健院：1.儿童消化科；2.儿内科，湖北武汉 430070)

Alagille综合征是一组以肝脏慢性胆汁淤积为主要表现并伴有包括骨骼、颜面、眼、心血管等多系统异常的常染色体显性遗传性疾病。该病在1969年首次报道并在1975年有了更加深入的描述，国外报道该病的发病率为1/7 000。随着基因诊断在国内的逐渐开展，我国多家医院对Alagille综合征有报道和研究，是我国小儿胆汁淤积性肝病中高γ谷氨酰转肽酶(GGT)病种中除外胆道闭锁的重要原因之一。本研究对2015-2018年4次在华中科技大学同济医院儿科住院的1例Alagille综合征患儿的临床资料进行总结，现报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料及肝功能检测结果 患儿，女，系第1胎第1产，孕40周，足月顺产，新生儿体质量2.3 kg，否认家族史异常。因“皮肤黄染1月余”于2015年1月26日入住华中科技大学同济医院新生儿科(年龄1个月3天)，共住院4次。第2次入院后即考虑Alagille综合征，建议基因及肝脏穿刺病理学检查，但家属拒绝。第3次住院后患儿家属同意行肝穿刺及基因检测证实为JAG1基因突变并确诊为Alagille综合征。肝炎标志物如甲、乙、丙肝，巨细胞病毒，尿有机酸及血氨基酸串联质谱，凝血功能，肝纤维化指标等无明显异常，4次入院的时间、主诉及肝功能结果资料见表1、2。

表1 患儿4次住院的一般资料对比

表2 患儿肝功能主要指标随年龄的改变

注：ALT参考值4～33 U/L；AST参考值4～32 U/L；GGT参考值6～42 U/L；ALB为清蛋白，参考值38～54 g/L；TP为总蛋白，参考值60～83 g/L；TBIL参考值3.4～20.5 μmol/L；DBIL参考值0～6.84 μmol/L；TBA为总胆汁酸，参考值1～10 μmol/L；ALP为碱性磷酸酶，参考值<281 U/L;CHE为总胆固醇，参考值2.9～5.2 mmol/L；-表示该项检查无结果

1.2影像学检查结果 患儿年龄1个月5天时肝胆脾B超显示，肝左叶肿大，门脉主干较细，脾稍大；年龄3岁2个月复查肝胆脾B超显示，脾肿大，门静脉主干细(不排除门静脉主干发育不良)。年龄1个月5天时心脏彩超检查见心房水平细束左向右分流；年龄3岁2个月复查心脏彩超见心房水平左向右分流，冠状静脉窦增宽。胆道成像(MRCP)未见明显异常。年龄2个月12天时行脊柱摄片提示T4、T8呈蝴蝶椎体改变。

1.3肝脏病理学检查 2015年9月2日肝组织光镜下病理学检查结果显示，镜下见肝窦扩张，肝细胞轻度胞浆疏松化，门管区扩大其内纤维组织增生明显，有少许炎症细胞浸润，见图1A。2018年3月6日肝组织光镜下病理学检查结果显示，肝细胞水肿变性，部分肝细胞内可见胆色素颗粒沉积，偶见点状坏死，汇管区纤维结缔组织增生，未见明显小叶间胆管，见图1B。

注：A表示 2015年9月2日检查结果；B表示2018年3月6日检查结果

图1肝组织光镜下病理学检查结果

2 讨 论

Alagille综合征是一种常染色体显性遗传病，可累及肝脏、心脏、骨骼、眼睛、肾脏、颜面等多个系统，常以婴儿胆汁淤积性肝病为突出表现，肝脏病理特征为小叶间胆管减少甚至缺如[1]。报道发现94.0%的患者Alagille综合征是由于JAG1基因突变所致，1.5%的患者由NOTCH2基因突变所致，另有4.5%的患者致病基因尚不明确[2]，而本病例经基因检查证实为JAG1基因突变所致。Alagille综合征患儿的主要临床表现包括以下5个方面[3]，(1)肝脏：一般出生后不久即出现胆汁淤积、皮肤巩膜黄染、白色大便、皮肤瘙痒及转氨酶增高、高脂血症[4]。(2)心脏：多数患者会有心脏杂音，多由肺动脉流出道狭窄引起，其中周围肺动脉及肺动脉瓣狭窄占67%，其他畸形包括房间隔缺损、室间隔缺损等，心血管发育异常的类型及程度与患儿的预后关系密切[5]。(3)骨骼：主要表现为骨骼畸形，文献报道X线片显示蝶形椎骨发生率为46%[6]，可表现为骨质疏松及骨质缺如、病理性骨折等[7]。(4)颜面：一般具有特殊的面部畸形，表现为V字形脸、眼窝陷、前额宽、下巴尖、眼距增宽，但上述特点在婴幼儿期可能不明显[8]。文献报道与其他类型原因的胆汁淤积引起的面部异常比较，Alagille综合征面部畸形的特异性为79%左右[9]。(5)眼部：以角膜后胚胎环最常见，发生率为90%，多见于角膜内皮和葡萄膜小梁网，并可出现多种眼科症状[10]。近年来发现40%的Alagille综合征患者合并肾脏受累，表现为肾小管酸中毒、蛋白尿、肾发育不良等[11]。此外，部分患儿还表现出生长发育迟缓及智力、精神异常[12]。

Alagille综合征的经典诊断标准为上述5大临床特征满足3条即可，近年来有学者提出了修订的Alagille综合征诊断标准[13]：在检测到JAG1基因突变的情况下满足1个或以上的临床特征即可诊断；或肝病理学检查提示胆管稀疏时满足1个或以上的临床特征可诊断。临床标准包括，(1)心脏：周围肺动脉狭窄、法洛四联症、室间隔缺损、房间隔缺损、主动脉缩窄；(2)肾脏：肾发育不良、多囊肾、孤立肾、异位肾、马蹄肾、肾小管性酸中毒、肾脂质沉积、肾动脉狭窄、成人发病的肾功能衰竭；(3)眼部：角膜后胚胎环、视网膜色素改变、虹膜发育不全、棋盘格样眼底、玻璃膜疣；(4)脊柱：蝴蝶椎；(5)面部：典型的Alagille综合征面部特征，见表3。

表3 修订的Alagille综合征诊断标准

结合该病的经典表现及本病例患儿的表现，本例患儿具有如下特征。(1)出生后出现胆汁淤积性肝病的表现，肝功能检查方面，ALT/AST增高；TBIL增高，以DBIL为主，且超过1 mg/dL；伴有高脂血症、高GGT(超过1 000 U/L)及胆汁酸。(2)心脏彩超检查显示心房水平左向右分流。(3)脊柱摄片提示T4、8椎体呈蝴蝶椎改变。早期肝穿刺病理学检查未见明显小叶间胆管缺如或减少，表现为肝细胞胞浆疏松化，门管区扩大，纤维组织增生；后期(经护肝及利胆退黄治疗)再次肝组织活检提示汇管区纤维结缔组织增生，肝细胞内可见胆色素颗粒沉积伴点状坏死，未见明确小叶间胆管。对照上述5条经典诊断标准，本病例早期肝组织活检并无明显小叶间胆管稀疏或缺如的改变，亦无明显、典型特殊面容及眼睛改变。该患儿临床表现及检验检查符合胆汁淤积性肝病的特征，并具有极高的GGT、骨骼异常，心脏结构异常，提示Alagille综合征的可能，进一步通过基因确诊。提示该病临床特征变异性较大，表现不典型，早期肝穿刺活检不一定能提示病因及典型的病理改变，但对于高GGT(超过1 000 U/L)的胆汁淤积性肝病患儿，应完善脊柱X线片及心脏彩超检查，寻找疾病的线索，如异常则进一步行基因检测以明确诊断。Alagille综合征目前尚无特殊的针对病因的治疗措施，应注意维持良好的营养，补充微量元素及脂溶性维生素，定期监测器官的功能[14]。一般以护肝降酶、口服熊去氧胆酸及消胆胺等利胆退黄的对症治疗及针对高脂血症的降脂治疗(他汀类药物)，眼部症状及心脏结构畸形由相应的专科给予治疗。该病的预后取决于心脏及肝脏疾病的严重程度，严重胆汁淤积伴皮肤瘙痒的患儿经药物治疗无效后可考虑肝移植。KAMATH等[2]报道Alagille综合征患儿肝移植后效果不及先天性胆道闭锁的患儿，LEE等[15]报道9例该病患儿肝移植后5年及20年的生存率分别为88.9%和77.8%。亦有研究报道，部分胆汁外转移术对缓解胆汁淤积所致的皮肤瘙痒有一定的效果[16]。本研究病例经口服阿拓莫兰护肝、熊去氧胆酸，补充脂溶性维生素、微量元素，肝功能逐渐改善，黄疸消退，ALT及AST逐渐下降，生长发育无明显落后，智力及运动发育正常。目前复查肝功能：ALT 138 U/L，AST 153 U/L，TBA 60.7 μmol/L，GGT 544 U/L，胆红素水平正常。但肝活检提示纤维化，因此，仍有可能进展为肝硬化，说明Alagille综合征的预后及病情进展速度可能存在较大差异，需要长时间和更多病例临床资料的观察总结。