BRCA基因突变对乳腺癌预后影响的meta分析

邓伟伟，吴 军，霍怡杉，吴会丽，严 敏，黄艳春

(新疆医科大学附属肿瘤医院：1.检验科；2.乳腺头颈外科，新疆乌鲁木齐 830011)

乳腺癌是我国最常见的癌症和导致癌症患者死亡的主要原因[1]，约有10%的乳腺癌具有遗传性，高达25%的遗传性乳腺癌与生殖系有关，目前研究最多的基因是BRCA1和BRCA2[2]，它们分别位于17q和13q染色体上。BRCA1的常见种系突变包括5382insC、185delAG、3819del5和4153delA，而BRCA2的常见种系突变包括4075delGT和5802del4[3]，这些基因的突变使许多恶性肿瘤，特别是乳腺癌和卵巢癌的寿命风险增加[4-5]。一些研究显示，BRCA突变的乳腺癌携带者总体生存率(OS)较差[6-10]，而其他突变携带者与非携带者相比无显著差异[11-16]。甚至有研究显示，BRCA突变携带者的存活率比非携带者高[17-18]，为了解这种不确定性，本文对BRCA突变携带者与非携带者对乳腺癌患者生存影响进行了meta分析。

1 资料与方法

1.1纳入标准 (1)乳腺癌妇女的原始研究；(2)调查BRCA突变携带者与非携带者的预后结果；(3)提供95%CI的风险比(HR)或用于计算它们的相关数据。排除标准：(1)对照组未确认为非携带者；(2)转移性或复发性癌症；(3)携带者未单独比较BRCA1和BRCA2突变；(4)重复的文献。

1.2文献检索 计算机检索PubMed数据库、Cochrane临床试验数据库、荷兰医学文摘EMBase数据库，检索时限从建库开始至2018年12月。英文检索词包括“Mammary cancer”“Hereditary breast cancer”“BRCA”“Prognosis”等。同时检索纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。

1.3文献筛选与资料提取 由2名研究者按照检索策略独立进行文献筛选和资料提取，文献筛选首先阅读文献题目和摘要，排除重复文献及明显不相关的文献后，阅读全文，按照纳入标准，确定最终是否纳入。提取资料如下，(1)纳入研究的基本情况，包括纳入研究第一作者、出版年份、纳入研究的国家、研究者平均年龄、肿瘤分期、研究终点、随访年限；(2)提取主要预后指标为OS，次要预后指标包括乳腺癌特异性生存率(BCSS)和无事件生存率(EFS)。OS被用作主要预后指标，是指从最初的乳腺癌诊断到由于任何原因死亡的时间。BCSS和EFS被设为二级测量结果。BCSS是指乳腺癌由最初的乳腺癌诊断到死亡的时间。远期无病生存率(DFS)和复发生存率(RFS)均指原发性乳腺癌手术切除和肿瘤首次复发之间的间隔。自由远处转移(FFDM)是指从乳腺癌初诊之日起至首次远处转移之日。EFS是指从最初的乳腺癌诊断到最后随访评估的日期、对侧乳腺癌的发展或癌症复发或远处转移的时间，以先发生者为准。DFS、RFS和FFDM作为EFS一起分析。

1.4纳入研究的质量评价 根据纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)[19]，由2名研究员分别从研究群体的选择、数据可比性和结果评价3个方面对纳入研究的方法学质量进行评价和评分，评分分数0～9分，≥5分的研究被分类为高质量的研究，而<5分的研究则被分类为低质量的研究。

1.5统计学处理 采用Stata12.0软件进行数据分析及合成，对HR和95%CI进行汇总，合并效应量行meta分析，以P<0.05为差异有统计学意义。对纳入研究结果进行异质性检验(检验水准α=0.10)，同时结合I2判断异质性大小，若各研究结果间不存在异质性(P>0.1且I2<50.0%)，则采用固定效应模型进行 meta分析；若各研究结果间存在明显的异质性(P≤0.1或I2≥50.0%)，则首先寻找异质性来源，对有明显临床异质性的，通过亚组分析处理，对无明显临床异质性的，采用随机效应模型进行meta分析，同时绘制漏斗图并行Begg′s试验、Egger′s试验分析是否存在发表偏倚。

2 结 果

2.1文献检索结果及特征 初步检索共获得1 326篇文献，经逐层筛选后，最终纳入34篇文献，共计35 025例乳腺癌患者，其中BRCA1基因突变患者1 508例，BRCA2基因突变患者739例，文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2纳入研究的基本特征与质量评价 其中27项研究报告了BRCA1突变，13项研究报告了BRCA2突变，34项纳入研究的基本特征及质量评价见表1。

表1 纳入研究的基本特征

续表1 纳入研究的基本特征

注：-表示此项无数据

2.3meta分析结果

2.3.1BRCA1突变患者OS结果 共22项研究包括31 353例患者报告了OS数据，异质性检验分析显示，各研究间存在明显的异质性(P=0.001I2=56.3%)，故采用随机效应模型。meta分析结果显示，BRCA1突变携带者OS低于非携带者，差异有统计学意义(HR=1.63,95%CI:1.33～2.00,P=0.000)，见图2。

图2 BRCA1突变患者OS森林图

I2≥50.0%表示各研究间存在明显的异质性，笔者进一步根据纳入研究基线不同水平，按照不同年龄、样本量大小、治疗方式和随访的时间进行亚组分析，结果显示，年龄、样本量及随访时间之间无显著差异，在治疗方式中，进行内分泌治疗患者的OS有所改善。见表2。

表2 BRCA1突变患者OS亚组分析

2.3.2BRCA1突变患者BCSS结果 共9项研究包含4 100例患者报告了BCSS数据，异质性检验分析显示，各研究间存在明显的异质性(P=0.001，I2=68.1%)，故采用随机效应模型。meta分析结果显示，与非携带者相比，BRCA1突变携带者与BCSS无相关性，差异无统计学意义(HR=1.14,95%CI:0.81～1.61,P=0.448)。见图3。

图3 BRCA1突变患者BCSS森林图

2.3.3BRCA1突变患者EFS结果 共16项研究包含8 038例患者报告了EFS数据，异质性检验分析显示，各研究间存在明显的异质性(P=0.000，I2=67.6%)，故采用随机效应模型。meta分析结果显示，与非携带者相比，BRCA1突变携带者与EFS无相关性，差异无统计学意义(HR=1.18,95%CI:0.94～1.46,P=0.149)。见图4。

图4 BRCA1突变患者EFS森林图

2.3.4BRCA2突变患者OS结果 共11项研究包含23 897例患者报告了OS数据，异质性检验分析显示，各研究间存在明显的异质性(P=0.003，I2=62.1%)，故采用随机效应模型。meta分析结果显示，BRCA2突变携带者OS低于非携带者，差异有统计学意义(HR=1.47,95%CI:1.06～2.02,P=0.020)。见图5。

I2≥50.0%表示各研究间存在明显的异质性，笔者进一步根据纳入研究基线不同水平，按照不同年龄、样本量大小、治疗方式和随访的时间进行亚组分析，结果显示，与年轻人相比，年龄越大(≥45岁)的患者OS越差，而样本量越大(≥200)，随访时间越长(≥5年)的患者OS也越差。有内分泌治疗的患者OS有所改善。见表3。

2.3.5BRCA2突变患者BCSS结果 共4项研究包含3 656例患者报告了BCSS数据，异质性检验分析显示，各研究间存在明显的异质性(P=0.099，I2=52.2%)，故采用随机效应模型。meta分析结果显示，与非携带者相比，BRCA2突变携带者与BCSS无相关性，差异无统计学意义(HR=1.21,95%CI:0.84～1.73,P=0.302)。见图6。

图5 BRCA2突变患者OS森林图

亚组分类异质性检验结果χ2PI2(%)meta分析结果合并HR95%CIP年龄(岁) <454.200.24128.61.190.84～1.700.314 ≥4520.160.00370.21.741.07～2.840.027 样本量(n) <2000.890.3470.00.800.37～1.740.568 ≥20023.240.00365.61.591.13～2.240.008 随访时间(年) <52.530.6390.01.040.07～1.540.833 ≥520.950.00176.11.691.11～2.560.014 有无内分泌治疗 无22.150.00268.41.591.05～2.420.028 有3.840.14747.91.220.71～2.100.466

图6 BRCA2突变患者BCSS森林图

2.3.6BRCA1突变患者EFS结果 共5项研究包含8 038例患者报告了EFS数据，异质性检验分析显示，各研究间存在明显的异质性(P=0.320，I2=14.8%)，故采用固定效应模型。meta分析结果显示，与非携带者相比，BRCA2突变携带者与EFS无相关性，差异无统计学意义(HR=1.09,95%CI:0.81～1.47,P=0.558)。见图7。

图7 BRCA2突变患者EFS森林图

2.3.7偏移 在BRCA1和BRCA2的研究中提示各研究间异质性较大，在BRCA1突变OS中，绘制漏斗图显示基本对称，没有发现发表偏倚的证据，Begg′s试验P=0.195，Egger′s试验P=0.156。在BRCA2突变OS中绘制漏斗图显示基本对称，没有发现发表偏倚的证据，Begg′s试验P=0.876，Egger′s试验P=0.987。至于BRCA突变的其他存活结果，由于包含的研究数量有限，很难证实是否存在发表偏倚。见图8、9。

图8 BRCA1突变患者OS漏斗图

图9 BRCA2突变患者OS漏斗图

3 讨 论

本研究通过系统检索34篇文献，共计35 025例乳腺癌患者纳入到本研究中，meta分析显示，BRCA1和BRCA2的突变率分别为5.1%和2.1%，表明BRCA突变携带者与非携带者有不同的临床转归，BRCA1和BRCA2突变均与OS相关(HR=1.63,95%CI:1.33～2.00,P=0.000；HR=1.47,95%CI:1.06～2.02,P=0.020)。然而，本meta分析没有发现BRCA基因突变与BCSS、EFS的显著相关性。亚组分析显示，在BRCA1和BRCA2携带者中，进行内分泌治疗的患者与未进行内分泌治疗的患者相比，OS有所改善，其部分原因是BRCA1和BRCA2突变的乳腺癌患者对内分泌治疗更敏感，大多数BRCA1和BRCA2相关乳腺癌的患者是雌激素受体阴性，并且在没有雌激素受体的情况下辅助内分泌治疗通常是无效的，虽然缺乏相关内分泌治疗数据，但一些研究已经报道了BRCA突变相关乳腺癌患者对一些特异性化疗药物敏感[42-45]，特别是对聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)的药物敏感[46]。基于这些发现，BRCA突变状态有望指导乳腺癌患者未来化疗。在BRCA2突变携带者中的亚组分析发现，与年轻人相比，年龄越大(≥45岁)的患者OS越差，而样本量越大(≥200)，随访时间越长(≥5年)的患者OS也越差。

通过本研究评价BRCA1和BRCA2基因突变对预后的影响，支持BRCA1和BRCA2基因突变携带者OS较差的假说，并可能是乳腺癌患者独立预后因素，在既往LEE等[47]进行的11项meta研究中评估了乳腺癌患者BRCA突变与生存之间的关系，并未发现BRCA2突变与OS之间有统计学上的显著关系，BRCA1突变携带者短期无进展，生存较差。然而，笔者通过更全面、更彻底的文献搜索，此次34项研究的分析发现，BRCA1突变和BRCA2突变都与OS相关，没有发现BRCA1基因突变与EFS的显著相关性。此外，在ZHONG等[48]进行的13项meta研究基础上，笔者增加了19项新的研究，其研究结果是一致的，研究表明BRCA突变与OS相关。

本meta分析研究提示各研究间异质性较大，I2>50.0%，分析可能存在的原因：(1)纳入人群的特征因研究而异，样本大小、患者年龄、疾病分期和随访时间，这在一定程度上形成了异质性的因素。(2)研究中的测量方法不同，这可能导致实质上的异质性。然而，本meta分析使用了Begg′s试验及Egger′s试验来检验发表偏倚的影响，在BRCA1和BRCA2突变OS中，均没有发现发表偏倚的证据，证实结果的可行性。

4 结 论

本meta分析结果显示，BRCA1和BRCA2基因突变与乳腺癌患者的OS相关，但对其BCSS和EFS无显著影响。BRCA1和BRCA2基因突变的乳腺癌患者经内分泌治疗后生存率有所改善，结果可能对BRCA突变携带者的治疗和预后具有重要意义。