尼洛替尼联合IFNα-2b治疗进展期慢性髓系白血病患者的疗效评估及对血清LDH、α-HBDH和ALP的影响

谭 琳，刘 琳，谢 瑜，杨 坚

昆明医科大学第一附属医院血液科，云南昆明 650032

慢性髓系白血病是起源于多能干细胞的髓系增殖性肿瘤。根据2012年全国肿瘤登记中心报道，目前，恶性淋巴肿瘤发病率为5.1/10万，在所有恶性肿瘤中顺位第8位[1]。尼洛替尼靶向性作用于患者的BCR-ABL蛋白，对于异常染色体癌细胞具有抑制性作用[2]。重组人干扰素-α2b(IFNα-2b)主要由白细胞和原始淋巴细胞分泌，具有广谱抗肿瘤和免疫调节作用。乳酸脱氢酶(LDH)主要见于恶性肿瘤患者，a-羟基丁酸脱氢酶(α-HBDH)是含有H亚基的LD-1和LD-2的总称，对于慢性髓系白血病治疗具有显著的提示作用[3]。碱性磷酸酶(ALP)能较好地反映患者的病情和肿瘤活动情况[4]。本研究将通过对尼洛替尼联合IFNα-2b治疗进展期慢性髓系白血病患者的疗效评估及对血清LDH、α-HBDH和ALP水平的影响分析，为临床治疗提供科学依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择本院2012年1月至2018年7月住院的慢性髓系白血病急变期和加速期患者70例为研究对象。患者年龄40～55岁，平均(39.12±1.78)岁；男36例，女34例；文化程度：小学及以下12例，中学学历21例，大专及以上37例；婚姻状态：已婚61例，未婚9例；急变期患者29例，加速期患者41例。利用随机数字表法将患者分为观察组和对照组，每组35例，2组患者年龄、性别、文化程度、婚姻状态、病情分布之间比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。所有患者均签署知情同意书，并获得医院伦理学术委员会论证通过。纳入标准：(1)所有患者均符合慢性髓系白血病诊断标准[5]；(2)年龄均在14岁以上；(3)所有患者均已完成诱导方案治疗进入强化巩固治疗阶段；(4)患者自愿参与本研究，并签署知情同意书。排除标准：(1)其他血液系统疾病患者；(2)精神障碍患者；(3)伴有高血压、糖尿病及肿瘤史患者；(4)昏迷不醒患者；(5)严重心脏疾病、肝肾功能不全患者；(6)本次治疗前3个月内曾使用过激素类药物患者。

1.2方法 观察组患者采用尼洛替尼(Novartis Pharma Schweiz AG，批准文号 H20140334)联合IFNα-2b(辽宁卫星生物制品研究所,100万IU/支，国药准字S10980085)治疗，对照组患者采用伊马替尼(Novartis Pharma Stein AG,Switzerland，进口药品注册标准JX20130165)联合IFNα-2b(辽宁卫星生物制品研究所,100万IU/支，国药准字S10980085)治疗。2组患者均治疗3个月。

1.3观察指标

1.3.12组患者治疗3个月效果评价 效果评价标准[6]，(1)完全缓解：临床表现上，无贫血、出血、感染及白血病细胞浸润表现；血象上，血红蛋白>100 g/L，白细胞计数<10×109/L，分类无幼稚细胞，血小板(100～400)×109/L，恢复正常或接近正常，外周血白细胞分类中无白血病细胞；骨髓象正常。(2)部分缓解：临床表现、血象、骨髓象3项中有1项或2项未达完全缓解标准。(3)无效：未达到以上标准者。总有效率(%)=[(完全缓解例数+部分缓解例数)/总例数]×100%。

1.3.2治疗前后骨髓象和血象 2组患者治疗前和治疗后分别进行骨髓象和血象检查，观察2组患者骨髓幼稚细胞百分比、白细胞计数、血小板计数、清蛋白含量及血红蛋白含量之间的差异。

表1 2组患者基线资料比较(n)

1.3.3血清LDH、α-HBDH和ALP水平检测 患者于入组后清晨空腹抽取外周静脉血5 mL，离心取上清，-80 ℃储存。采用上述血清以ELISA法检测血清LDH、α-HBDH和ALP水平，所有试剂均来自上海酶联生物有限公司，操作过程严格按照说明书进行。

1.3.4不良反应 分别对2组患者治疗过程中可能出现的过敏反应、肝功能损害、胃肠道反应、活化部分凝血活酶时间延长等不良反应进行比较。

2 结 果

2.12组患者治疗效果比较 通过3个月的治疗，观察组患者的总有效率为88.57%，对照组总有效率为65.71%，2组患者治疗效果之间差异有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 2组患者治疗效果比较[n(%)]

2.22组患者治疗前后骨髓象和血象比较 2组患者治疗前骨髓幼稚细胞百分比、白细胞计数、血小板计数、清蛋白含量及血红蛋白含量之间差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，观察组患者的血小板计数、血红蛋白含量均明显高于对照组，观察组患者凝血活酶时间、骨髓幼稚细胞百分比、白细胞计数均明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.3血清LDH、α-HBDH和ALP水平比较 2组患者治疗前血清LDH、α-HBDH和ALP水平之间差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，2组患者的血清LDH、α-HBDH和ALP水平均明显下降，且观察组患者的血清LDH、α-HBDH和ALP水平显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表3 2组患者治疗前后骨髓象和血象指标变化

续表3 2组患者治疗前后骨髓象和血象指标变化

表4 2组患者血清LDH、α-HBDH和ALP水平比较

2.42组患者不良反应比较 通过治疗，2组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表5 2组患者不良反应比较[n(%)]

3 讨 论

慢性髓系白血病是起源于患者造血干细胞的一种疾病，而对于急变期慢性粒细胞白血病患者粒-单系祖细胞(CFU-GM)多呈现小簇生长或不生长，而加速期慢性粒细胞白血病患者则主要表现为Ph以外的染色体异常及CFU-GM的分化缺陷[7]。美国国家综合癌症网络(NCCN)、欧洲白血病网(ELN)及中国慢性髓系白血病指南等都将伊马替尼作为治疗的一线药物[8]，但是仍有部分患者难以获得良好的血液学、细胞遗传学及分子生物学反应等良好反馈。有研究显示，在干扰素治疗的基础上，尼洛替尼可有效抑制BCR-ABL激酶区域的突变、增殖[9]。针对加速期、急变期的慢性髓系白血病患者，其治疗的重点在于疾病进展的控制。有研究显示，一线药物治疗失败的慢性髓系白血病患者，通过对患者进行持续性血液和细胞遗传学指标的改善，患者的生存情况显著改善[10]。

本研究联合使用尼洛替尼和IFNα-2b患者的质量效果显著优于对照组，通过对患者的骨髓细胞形态的研究显示，观察组患者的血小板计数、血红蛋白含量均明显高于对照组，观察组患者骨髓幼稚细胞百分比、凝血活酶时间、白细胞计数均明显低于对照组。分析认为，尼洛替尼可对患者的BCR-ABL激酶区域突变进行有效抑制，相比伊马替尼，对于BCR-ABL激酶区域的突变和异常增生情况有效抑制，在疾病发展到急速变化期，患者的受益最大[11]。王雅云等[12]对尼洛替尼和伊马替尼连续3年的临床观察发现，尼洛替尼的完全细胞遗传学缓解情况及主要分子生物学缓解率显著优于伊马替尼，与本研究结果一致。

已有研究报道显示，LDH总活力在急性白血病患者中显著高于健康人群[13]，但是在慢性髓系白血病患者的治疗中，患者的LDH水平与病情变化之间的相关性还鲜有报道。有研究报道显示，LDH水平与患者的白细胞计数呈显著相关，与患者的肝脏白细胞计数及其浸润情况呈显著相关[14]。α-HBDH是H型LDH作用于其他底物的反应，其水平与LDH相当。ALP是中性粒细胞的重要标志性酶，研究报道显示，髓系白血病患者LAP miRNA缺失，患者的PRV miRNA处于高表达水平，造成患者的维生素B12、ALP水平显著升高，进而促进患者的干细胞持续增殖分化[15]。本研究中，经过治疗后，2组患者的血清LDH、α-HBDH和ALP水平均明显下降，且观察组患者的血清LDH、α-HBDH和ALP水平显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，观察组患者的细胞生物学指标显著改善，疗效显著。

同时，通过对患者的安全性分析显示，观察组和对照组的不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，提示观察组患者的药物变化并未增加患者的不良反应，其安全性较好。另外，本研究并未对患者的生存期等远期疗效进行比较，远期疗效比较需要进行大样本、长期随访，有待在日后的研究中进行。

综上所述，尼洛替尼联合IFNα-2b治疗进展期慢性髓系白血病，患者血清LDH、α-HBDH和ALP显著下降，患者骨髓情况显著改善，疗效显著。