血管麻痹机理对心脏手术快速康复影响因素分析*
2019-09-10梁雅君马想明姬银明张向东蒋治中
梁雅君 马想明 姬银明 张向东 蒋治中
摘要：目的：探索血管麻痹发生的病理生理学内在机制与可能影响因素。方法：选择相关文献与分子生物学对血管麻痹发生机制研究结果进行归纳总结分析。结果：血管麻痹是心脏术后影响快速康复的主要机制之一，可以通过临床药物治疗，优化围术期整体管理来降低血管麻痹的发生率。结论：心脏手术患者术后发生血管麻痹综合征时，亚甲蓝和血管加压素应用较多，但血管加压素治疗更具有临床应用价值。
关键词：血管麻痹综合征;心脏手術;快速康复
中图分类号：R473.6文献标志码：A
血管麻痹综合征（vasoplegiasyndrome，VS）是心脏手术后的一种常见并发症，具有较高发病率和死亡率，其特点是深血管舒张和全身血管阻力的丧失导致低血压。血管麻痹的发病机制涉及接触、凝血和补体系统的激活以及白细胞、血小板和内皮细胞的活化，导致血管张力的调节失衡，导致心脏术后血管痉挛，治疗主要需要加压素。血管麻痹相关报道最早见于1909年的文献报道，潜在的危险因素包括输血、体外循环、器官移植、创伤和败血症以及使用特定药物，如血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ拮抗剂、肝素、胺碘酮、抑肽酶和鱼精蛋白。VS的发病可能有多种机制途径，如诱导性一氧化氮过度产生，ATP依赖性钾通道的激活，血管加压素Vla受体的下调，核因子-κb的激活。目前的治疗策略包括静脉应用儿茶酚胺、加压素、亚甲蓝和大剂量氢氧钴胺。其他治疗方法包括ATP敏感性钾通道阻滞剂、核因子-κb抑制剂、靛蓝胭脂红和高压氧治疗，VS与围手术期发病率和死亡率相关性明显。
1临床VS发病机制
VS存在于各种休克晚期，包括感染性、心源性、出血性及过敏性休克。发病机制为血管对升压药的低反应性（如炎症反应、一氧化氮（NO）、钾通道和钙通道、肾上腺體质激素以及自由基等）在失血性休克、心源性休克（包括心肺转流术后患者）及过敏性休克中也较为常见，在缺血-再灌注（如心跳骤停或多发伤）时更为普遍。VS也称“血管舒张性休克”，血管麻痹的病理生理学是多因素的，作者认为VS发生机制可能有以下几种：
1.1神经免疫通路
休克状态主要与室旁核的交感神经系统和室旁核下丘脑-垂体-肾上腺轴的初始激活有关，通过刺激Ba-10和化学感受器和炎性细胞因子如肿瘤坏死因子（TNF）α、白细胞介素（IL）-1和IL-6。这两个系统都是共激活的，激活结果包括从淋巴器官中的交感神经末端释放去甲肾上腺素、肾上腺體质肾上腺素和肾上腺皮质皮质醇。垂体后叶加压素的释放也受具有自主神经系统特征的压力受体和化学受体的控制，血管加压素增加了下丘脑-垂体-肾上腺轴的激活。血管加压素和血管紧张素Ⅱ在血管平滑肌的外周水平协同作用，以增加钙浓度，在休克初始阶段这些系统共同参与维持血管反应性。VS神经免疫通路主要是交感神经系统的持续激活与DyutututoA综合征，心血管变异性抑制状态与心动过速，儿茶酚胺水平的过度升高伴随伴随的肾上腺素受体脱敏，以及促炎症状态不良结果，导致休克状态下血管对加压素的低反应性。
1.2 G-蛋白偶联受体通路
肾上腺素、血管加压素1（V1）和血管紧张素Ⅱ1型受体（AT1）参与调节血管张力是G蛋白偶联受体。在休克状态下，肾上腺素能、V1和AT1受体经脱敏，持续激动剂激活，通过早期激活甚至在短暂激动剂刺激之后，三种主要血管升压素对血管反应性降低。已知α-肾上腺素受体对各种分子如内毒素的亲和力降低增强脱敏。AT1受体在实验性感染性休克后第一小时内下调，这一过程与低血压和低全身血管阻力有关。AT1受体下调，通过AT1受体相关蛋白ARAP1的缺失表达。V1受体对敏感激动剂刺激应答迟钝，与休克状态低循环灌注时血管升压素在血液中浓度有关。
1.3 第二信使通路的改变
除脱敏过程外，其他机制也与血管升压素的血管低反应性密切相关。在血管平滑肌细胞（VSMC）休克状态下，诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达增强引发NO含量激增。内毒素和促炎细胞因子也增加iNOS表达和NO产生。NO激活环磷酸鸟苷（cGMP）、钙敏感钾通道、钾ATP通道和肌球蛋白轻链磷酸酶，有助于血管舒张。
1.4 重症感染患者相关皮质醇缺乏
严重疾病相关的皮质类固醇功能不全（CIRCI）发生在50%的感染性休克患者中，对血管对加压素的低反应性有重要影响，这与皮质醇合成不足、组织对皮质醇的抗性和过度的促炎反应、下丘脑一垂体后叶损伤有关。促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌可能受到休克引起的垂体轴的解剖损害，肾上腺坏死和/或出血可能继发于感染性休克。促炎因子分泌会影响ACTH释放，当TNFα和IL-1在感染性休克中大量释放，可抑制ACTH和皮质醇的产生。CIRCI对休克状态下血流动力学参数的影响广泛，血管反应性低，脑垂体解剖损害可能会影响ACTH分泌。体外循环心脏术后出现血管痉挛综合征在发病后36～48小时持续，则可能发生严重并发症。VS与感染性休克相似，其改变是由细胞因子和肿瘤坏死因子α介导的，血管扩张综合征的出现增加了手术的发病率，从而增加了术后早期患者的风险。
1.5 心脏手术对于VS发生机制影响
原位心脏移植术后VS是一种罕见但高度致死不明原因综合征，其特征是严重的难治性低血压、代谢性酸中毒和全身血管阻力降低。心脏手术术前使用正性肌力药可预防术后VS发生率。术前使用血管紧张素转换酶抑制剂与风险增加无关，VS与早期的高死亡率有关。
2 临床对VS治疗
临床治疗VS是心脏手术后重点关注临床目标之一，目前对于术后VS治疗主要分为以下治疗途径：
2.1肾上腺素能血管升压素的应用
血管低反应性相关低血压明显与死亡率显著相关。容量复苏后，儿茶酚胺应用是脓毒性休克血流动力学治疗标准。这种治疗类包括多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素和苯肾上腺素等血管活性药物应用。
2.1.1去甲肾上腺素
去甲肾上腺素可以增加平均动脉压而不增加心率。去甲肾上腺素优点主要包括：（1）药效学与肾上腺素和苯肾上腺素血管舒张作用相同，强于多巴胺;（2）去甲肾上腺素不作用于β2肾上腺素能受体，不增加乳酸水平，可用于指导复苏;（3）去甲肾上腺素增加心脏指数而不增加心率，不增加心肌耗氧量;（4）去甲肾上腺素仅作用于α1肾上腺素受体，对心脏β1肾上腺素能受体起作用，因此可能保留心室一动脉耦合功能。
2.1.2 应限制使用苯肾上腺素
苯肾上腺素是一种纯α1肾上腺素能激动剂，它有可能产生内脏血管收缩。在大鼠感染性休克模型中，苯肾上腺素应用与内源性心功能不良有相关性。美国2000余家去甲肾上腺素短缺的医院调查中发现，治疗感染性休克患者最常用的选择性加压素是苯肾上腺素，短缺期间人住这些医院的患者住院死亡率较高。
2.2 血管加压素
严重感染性休克患者使用血管加压素的机理是是脓毒性休克中存在相对加压素缺乏，加入外源性血管加压素通过作用于非肾上腺素受体来恢复血管张力，增加血压，从而降低去甲肾上腺素的需求，并且可能对细胞因子产生有良好的影响。大剂量血管加压素与心脏、手指和内脏缺血有关。比较去甲肾上腺素和加压素治疗心脏手术后VS，作者发现加压素组的房颤发生率较低，且两组之间的指端缺血、肠系膜缺血、低钠血症或心肌梗死发生率没有差异。这表明血管加压素可以用作心脏术后血管麻痹性休克的一线血管升压剂，并改善临床结果。
2.3 血管紧张素Ⅱ
肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活导致血管紧张素II的产生。血管紧张素II通过与特定GPCR结合，即AT1和AT2结合而起作用。AT1受体激活介导的主要血流动力学效应包括血管收缩、醛固酮分泌、加压素释放和心脏重塑。研究发现48h时后，血管紧张素II组心血管序贯性器官衰竭评估评分的平均改善程度高于安慰剂组（P=0.01）。
2.4亚甲蓝
抑制过多产生NO和cGMP的活性可能是治疗顽固性心源性休克在心脏搭桥术、感染性休克、中毒和过敏反应患者中的关键。亚甲基蓝（MB）具有多种作用，能对抗内皮一氧化氮合酶活性，还能直接清除NO并抑制鸟苷酸环化酶活性。MB用于治疗心脏手术后的血管性麻痹、药物中毒、过敏性休克和肝移植后再灌注综合征。在心源性休克患者中，用精氨酸与安慰剂相比，非选择性iNOS抑制在30天内未能降低死亡率。有研究认为MB是血管内皮细胞中NO合成酶的有效抑制剂，导致NO释放减少和全身血管阻力增加。血管麻痹人群使用MB后，VS患者除了全身血管阻力（SVR）逐渐增加和心脏指数（CI）下降外，平均MAP也有所改善，早期给予MB可减少肾功能衰竭和降低手术死亡率，也能改善CPB诱导的血管痉挛综合征患者的存活率。
2.5 心脏手术中对于VS发生防治方法
心脏手术术前管理通过锻炼、饮食、心理治疗和戒烟来提高患者储备能力。执行预案可以减少出血、预防手术伤口感染、降低心脏和呼吸功能紊乱风险。纠正术前贫血，术前避免使用苯二氮卓类药物，手术准备的最新管理是在手术前一天晚上和进人手术室前2小时内给药含简单和复杂碳水化合物（麦芽糖糊精）的液体，使用碳水化合物的液体可以降低焦虑水平，能预防术后低血容量、胰岛素抵抗和蛋白质分解代谢，并改善肌肉功能。
手术期间，应保持常温。低温延长药物代谢，引起凝血障碍，引起寒战，增加氧需求与认知障碍可能，增加手术部位感染发生率。吸入麻醉药应以最小肺泡浓度（MAC）0.8-1.0%和域异丙酚3mg/kg/h的剂量使用（七氟醚、地氟醚）。阿片类药物选舒芬太尼（累积剂量5-10ug/kg）、芬太尼（累积剂量5-15ug/kg）和瑞芬太尼（0.2-0.75ug/kg·min），剂量应根据需要调整。肌松药应选择罗库溴铵（0.6-1.0mg/kg插管剂量;0.075-0.15-维持剂量），顺阿曲库铵（0.1-0.4mg/kg-插管剂量;0.03-0.15-维持剂量）。积极预防术后疼痛，皮肤切开前静脉注射非阿片类镇痛药。术中保护性肺通气，麻醉期间呼气末正压（PEEP）应维持在5cm H20水平，对肺动脉高压患者（要求呼吸混合液中的氧浓度>50%）应改变通气参数，潮气量为理想体重的6毫升公斤，应采用肺复张手法，4小时后应行肺通气。对于液体治疗，可以参考液体导向治疗酌情应用。
完善术后疼痛治疗，多模式镇痛是治疗的首选。早期镇痛，最小镇静，最大人文关怀（ECASH）是最佳围手术期护理。其次是房颤，约30%患者会受到房颤影响。心房颤动是中枢神经系统（CNS）卒中、急性肾功能衰竭需要肾脏替代治疗、住院时间延长和死亡率的危险因素。患者应于术后当天及术后接受β受体阻滞剂，β-受体阻滞剂应个体化用药。
2.6 术后护理对于VS发生机制影响
接受冠状动脉旁路移植术（CABG）的患者在术后通常会丧失心肺容量。研究CABG患者能容量和肺容量以及呼吸肌功结果发现：运动训练（G1和G2）组术后第6天的6min步行距离显著高于对照组，出院后30d仍高于对照组。在第30天，G1和G2的最大摄氧量也较高，而组肺功能恢复情况相似。术后护理显著提高了CABG后1月的恢复，这也说明了术后護理对术后VS有影响。
3 心脏手术VS对于心脏快速康复的影响
心脏手术后快速康复是一个基于证据的跨学科过程，标准化的过程包括（1）术前病人教育;（2）碳水化合物在全麻前2小时饮用;（3）多模式阿片类药物保留镇痛;（4）目标导向围手术期胰岛素输注;（5）严格的肠道方案。心脏麻醉医师和外科医生都同意遵循成人心脏外科手术的标准化途径，这种心脏手术方法能够持续地导致早期康复、降低成本和提高患者满意度。快速通道单元提高了ICU和心脏外科的效率。随着心脏手术的发展，越来越多的病人将适合采用快速康复法。新西兰心脏快速康复治疗方案，并没有增加死亡率的风险和低故障率的零日放电快速轨道治疗。
4 心脏手术VS治疗未来方向
4.1塞利加压素
血管加压素可刺激所有血管加压素受体亚型（例如：V1a、V1b和V2受体），可能通过刺激V2受体产生严重的不良副作用（液体积聚、微血栓形成、血管扩张）。塞利加压素为短效选择性V1a受体激动剂，能降低这些缺点，不诱发促凝血的血友病因子释放。Maybaue研究发现液体积聚可被精氨酸加压素所弱化，这种作用可被塞利加压素所逆转。当塞利加压素与去氨加压素联用时，液体积聚可恢复到类似于脓毒症用血管加压素治疗水平。早期使用塞利加压素作为一线升压药治疗可改善MAP、心脏指数、血乳酸水平、肺水肿和液体平衡，与血管加压素和去甲肾上腺素相比，存活率更高。第二阶段研究结果表明，塞利加压素能够降低去甲肾上腺素的剂量需求。塞利加压素剂量增加可减少总体过量的液体平衡，并与更高的无呼吸机使用天数、休克纠正和患者住院前7天的存活率有关。
4.2 大劑量去甲肾上腺素
大剂量去甲肾上腺素与超额死亡率相关的定义值为0.5～2ug·kg-1·min-1，证据表明最大值为lug·kg-1·min-1。这一剂量可能与潜在不良影响有关，儿茶酚胺药效学特征是线性效应增加，大剂量不会达到饱和。增加血管加压素可以减少去甲肾上腺素剂量，与降低严重不良事件发生率无关。临床医生也应该考虑增加去甲肾上腺素剂量作为一种可能的治疗选择在难治性低血压患者。
4.3α2激动剂
在休克状态下，交感神经系统激活抑制与受体脱敏有关。α2激动剂如可乐定或右美托咪定（比可乐定更强200倍）通过结合突触前α2肾上腺素能受体，这些激动剂也诱导去甲肾上腺素分泌的负反馈。最近在小型和大型动物身上进行的实验研究发现，通过减少中枢交感神经活动，给予α2激动剂也可以恢复对血管收缩剂，还应考虑α2激动剂的直接血管收缩作用。
4.4 选择性β1阻滞剂
β1阻滞剂能恢复血管对加压素应答。2013年，Mo-relli等人证明选择性β1受体阻滞剂艾司洛尔在血流动力学稳定的感染性休克患者中可有效降低心率而无明显副作用，观察到艾司洛尔组注射去甲肾上腺素的剂量与安慰剂组相比减少。2016年Morelli等人发现艾司洛尔治疗的败血症性休克患者中，心率的降低与动脉弹性的改善有关，从而恢复室-动脉耦合。实验性感染性休克中，艾司洛尔在大鼠体内的输注，也不会导致心率降低，与未经治疗的动物相比，艾司洛尔具有更好的体内外血管反应性。
4.5糖皮质激素
研究表明，糖皮质激素应用可恢复血管升压素的血管反应性，这可能是通过花生四烯酸级联的非基因组抑制和NF-κb转录因子的核易位的基因组抑制，糖皮质激素还抑制iNOS和COX2的合成。小剂量糖皮质激素通过α肾上腺素受体基因表达的增加来恢复对去甲肾上腺素的血管反应性。临床试验表明，小剂量氢化可的松在脓毒性休克患者中的使用可使患者对苯肾上腺素的血管反应性正常化。如果血流动力学和儿茶酚胺能够恢复稳定性，SSC推荐用静脉小剂量氢化可的松来治疗感染性休克。在难治性感染性休克的情况下，可以给予小剂量氢化可的松（每天200毫克）。
4.6 加压素联合用药
临床治疗VS时，最佳血管升压疗法包括作用于不同受体的药物的组合，最小化每个药物剂量。这种方式在VAST和AthoS-3研究中间接测试，其中去甲肾上腺素用量在加入血管加压素或血管紧张素II时降低。该组允许减少去甲肾上腺素总剂量，这种剂量的减少与不良事件减少无关。
4.7 肾上腺體质素阻断
肾上腺髓质素在脓毒性休克治疗中具有双向性。一方面，肾上腺髓质素补充改善内皮屏障功能，减轻全身炎症反应，逆转绵羊内毒素血症的低动力循环和肺动脉高压。另一方面，高水平的肾上腺體质素与脓毒症和心源性休克的短期死亡率有关。肾上腺髓质素结合与休克相关能量代谢障碍有关，并减少硝化应激和全身炎症反应衰减，与肾功能不全和器官损伤相关。
4.8 基因组学和药物基因组学的作用
药物基因组学可以应用于提高脓毒症和脓毒性休克药物的有效性和安全性，包括去甲肾上腺素、肾上腺素、血管加压素和皮质类固醇，基因组变异与这些药物相关。研究发现β2肾上腺素能受体基因多态性与感染性休克患者肾上腺素能受体激动剂的改变及死亡率有关，该变体仅存在于5%至7%的人群中。鉴于对血管痉挛的认识的提高，临床治疗可能从单独应用去甲肾上腺素转化为两个或更多血管加压素的多模式策略。
5 讨论
VS特点是全身血管阻力低，心输出量正常或升高，对体积膨胀反应差。大剂量血管升压剂通常需要在术后维持足够的血压。最常用的血管升压药是去甲肾上腺素、血管加压素和苯肾上腺素。虽然对亚甲基蓝的研究比对加压素的研究多，但对血管加压素研究认为，血管加压素对VS的作用是明显的;术后血管麻痹是指术中低血压或术后低血压（停搏后6小时内），全身血管阻力降低（<800dynes/sec/cm5），充盈压降低，右房压<5mm Hg，左房压<10mmHg，心排血量正常或增加（心脏指数>2.5L/min/m2）。VS的主要治疗目标是将全身血管阻力恢复到正常水平;亚甲基蓝和加压素都能达到这一目标。多数研究认为心脏手术后血管麻痹与预后不良有关，死亡率高。血管活性药物的使用一直被认为是标准管理的基石，血管加压素对中枢神经系统和血管床有影响，但亚甲蓝的作用主要是血管床内皮细胞和平滑肌细胞的作用。血管痉挛的危险因素包括术前使用血管紧张素转换酶抑制剂、钙通道阻滞剂和β受体阻滞剂，以及CPB持续时间的增加、灌注时间延长、术前射血分数低和炎性过程如败血症休克、全身炎症反应。在体外循环术后顽固性血管性麻痹中，当临床低血压对不同类型儿茶酚胺难以耐受时，血管升压素可被认为是消除血管痉挛性低血压的一种选择。
