2013－2018 年西安市18家“三甲”医院中药注射剂不良反应/事件分析

2019-09-10寿晓嫒郝宇胡斌薛小荣翟宇瑶王静黄永亮闵慧

中国药房 2019年19期

寿晓嫒郝宇胡斌薛小荣翟宇瑶王静黄永亮闵慧

摘要目的：分析西安市18家“三甲”醫院中药注射剂不良反应/事件（ADR/ADE）发生的特点，为临床合理用药提供参考。方法：对 2013-2018年西安市18家“三甲”医院临床上报的304例中药注射剂 ADR/ADE 报告进行统计分析，包括患者性别与年龄，ADR/ADE发生的时间分布，引发ADR/ADE的药品分布，ADR/ADE累及器官/系统及临床表现，ADR/ADE的分级、转归及关联性评价、合并用药情况。结果：纳入研究的医院同期共上报ADR/ADE 6 683例，其中304 例（4.55%）由中药注射剂引起;在304例ADR/ADE 报告中，女性（162例，53.29%）例数略多于男性（142例，46.71%），患者年龄以>40岁为主（223例，73.35%），其中>60岁的有118例（38.82%）;ADR/ADE发生在给药后1 min内～10 d，以给药后30 min内为主（123例，40.46%）;ADR/ADE涉及36个品种，主要包括活血通络类、扶正补益类和清热解毒类，丹红注射液例数占比最高（43例，14.14%）;304例患者共发生352例次ADR/ADE，以皮肤及附件损害为主（164例次，46.59%），其次是心血管系统损害（54例次、15.34%）和全身性损害（51例次，14.49%），临床表现以瘙痒为主（117例次），其次为皮疹（68例次）和心悸（34例次）;在304例ADR/ADE报告中，重度ADR/ADE 26例（8.55%）、新的ADR/ADE 8例（2.63%），302例（99.34%）患者痊愈或好转，2例（0.66%）不详，但均未死亡;266例（87.50%）关联性评价为很可能;46例（15.13%）患者存在联合用药情况，其中9例联用了中药注射剂、37例联用了化学药注射剂。结论：中药注射剂因其成分的复杂性、患者个体差异及临床使用等方面的原因导致ADR/ADE发生率较高，多为30 min内的速发型、常表现为皮肤及附件损害的轻度ADR/ADE，可通过临床合理使用与用药监测降低其发生率，对于患心血管等基础疾病的老年患者，要注意辨别其原发疾病与中药注射剂导致的ADR/ADE，更要注意其个体化用药。

关键词西安市;中药注射剂;药品不良反应;药品不良事件;合理用药

ABSTRACT OBJECTIVE： To analyze the characteristics of adverse drug reactions/events （ADR/ADE） caused by TCM injections in 18 third grade class A hospitals from Xi’an， and to provide reference for rational drug use in clinic. METHODS： Totally 304 ADR/ADE cases of TCM injection reported by 18 third grade class A hospitals of Xi’an were analyzed statistically during 2013-2018 in respect of gender and ages， time distribution of ADR/ADE， distribution of ADR/ADE-inducing drugs， organs/systems involved in ADR/ADE and clinical manifestations， grading of ADR/ADE， outcome and relationship evaluation， drug combination. RESULTS： Totally 6 683 cases of ADR/ADE cases were reported in same period， 304 cases were caused by TCM injection （4.55%）. Among 304 cases of ADR/ADE， the number of women （162 cases， 53.29%） was slightly higher than that of men （142 cases， 46.71%）. The age of patients was mainly over 40 years old （223 cases， 73.35%）. Among them， 118 cases （38.82%） were over 60 years old. ADR/ADE occurred within 1 min to 10 days after administration， especially within 30 min after administration （123 cases， 40.46%）. ADR/ADE involved 36 varieties， mainly including agent for promoting blood circulation and dredging， agent for reinforcing and tonifying and agent for clearing away heat and detoxification， and Danhong injection accounted for the highest proportion （43 cases， 14.14%）. A total of 352 ADR/ADE case times occurred in 304 patients， mainly lesion of skin and appendents （164 case times， 46.59%）， followed by cardiovascular system lesions （54 case times， 15.34%） and systemic lesions （51 case times， 14.49%）. The main clinical manifestations were mainly pruritus （117 case times）， followed by rash （68 case times） and palpitation （34 case times）. Among 304 ADR/ADE reports， 26 cases （8.55%） were severe， 8 cases （2.63%） were new ADR/ADE， 302 cases （99.34%） were cured or improved， 2 cases （0.66%） were unknown， but none of them died. 266 cases （87.50%） were evaluated as likely to be related. 46 patients （15.13%） had combined use of drugs， including 9 cases of combined use of TCM injection and 37 cases of combined use of chemical medicine injection. CONCLUSIONS： TCM injections had a high incidence of ADR/ADE due to the complexity of their components， individual differences and clinical use. Most of them were rapid-onset ADR/ADE within 30 min and mild ADR/ADE commonly seen in lesion of skin and its appendents. The incidence could be reduced by rational clinical use and drug monitoring. For cardiovascular diseases and other basic diseases， attention should be paid to distinguishing their primary diseases from ADR/ADE caused by TCM injections， and more attention should be paid to their individualized drug use.

KEYWORDS Xi’an; TCM injections; Adverse drug reaction; Adverse drug event; Rational drug use

中药注射剂是从中药、天然药物的单方或者复方中提取的有效物质制成可供注入体内使用的灭菌制剂，是传统医药理论与现代生产工艺相结合的产物[1]。中药注射剂不良反应 /事件（ADR/ADE）一直备受关注，2006年以来，先后有鱼腥草、刺五加注射液、茵栀黄注射液、双黄连注射液等多个中药注射剂发生致死不良事件。根据2013-2016年《国家药品不良反应监测年度报告》可以看出，按照药品剂型统计，注射剂ADR/ADE所占比例居高不下（均为 60% 以上）[2]。2018年，国家药品监督管理局先后发布关于修订柴胡注射液和双黄连注射剂说明书的公告，对中药注射剂说明书的内容严格要求。西安市第四医院为西安市临床合理用药质控中心（简称“质控中心”）依托单位，负责西安市合理用药调研、数据采集和分析统计等工作，为了提高中药注射剂的安全性，减少对患者的危害，本文对西安市第四医院收集到的西安市18家三级医院共计304例中药注射剂的ADR/ADE进行了回顾性分析，同时探讨其致 ADR/ADE 的因素及预防措施，希望促进中药注射剂的临床合理、安全使用。

1 资料与方法

利用西安市质控中心依托单位收集的数据，提取 2013-2018年来自西安市18家“三甲”医院上报的304例中药注射剂 ADR/ADE报告。参照国家 ADR监测中心分类评价方法，利用 Excel 2007软件对患者性别、年龄、ADR/ADE所涉及的具体药物、ADR/ADE发生时间、ADR/ADE的转归及关联性评价、临床表现、累及器官/系统及联合用药情况进行回顾性分析。

2 结果

2.1 患者性别与年龄

同期，18家医院共上报6 683例ADR/ADE，其中由中药注射剂引起的ADR/ADE共计304例（4.55%），占比4.55%。其中，男性142例，占46.71%;女性162 例，占 53.29%，男女比例为0.88 ∶ 1，几乎无差异;年龄最大的95岁，年龄最小的1岁8个月。各年龄段发生 ADR/ADE的男性和女性患者所占比例无明显规律，但随着年龄增长，占比明显增高。患者的性别与年龄分布见表1。

2.2 ADR/ADE发生的时间分布

在304例ADR/ADE报告中，有发生时间记录的149 例，发生时间变动较大。其中最快的是在给药后立即（1 min 内）发生，最慢的在给药后10 d发生;多数集中在用药 30 min内，占比为 40.46%。ADR/ADE发生时间分布见表2。

2.3 引发ADR/ADE的药品分布

中药注射剂ADR/ADE涉及36个品种，排在前10位的主要中药注射剂药理类别包括活血通络类、扶正补益类和清热解毒类。具体药品方面，丹红注射液例数占比最高，为43例，占14.14%。引发ADR/ADE的药品分布见表3。

2.4 ADR/ADE累及器官/系统及临床表现

304例中药注射剂ADR/ADE共累及系统/器官13个，共发生352例次（部分ADR/ADE同时累及多个系统/器官），164 例次累及皮肤及其附件，占 46.59%，占比最高;主要表现为皮疹、瘙痒等，几乎见于发生ADR/ADE中的各类药物;其次，心血管循环系统亦比较多见（54例次，15.34%），表现为心悸、血压变化、静脉炎等。另一类常见的是全身性反应（51例次，14.49%），主要表现为寒战、发热等。ADR/ADE累及系统/器官与临床表现见表4。

2.5 ADR/ADE的分级、转归及关联性评价结果

根据现行版国家ADR监测中心的《药品不良反应报告和监测工作手册》中提供的标准对每个病例报告进行ADR/ADE严重程度分级，其中重度26 例，占8.55%;中度8例，占2.63%;轻度270例，占88.82%。新的ADR/ADE 8例，占2.63%;其余均为一般ADR/ADE。

本研究的ADR/ADE报告中，痊愈、好转的患者共计302例，占99.34%。ADR/ADE 发生后，288例（94.74%）立即停药，严重病例给予相应治疗，由于及时采取救治措施，无死亡病例发生;16例（5.36%）未停药，均为轻度ADR，自行好转。

本研究采用国家ADR监测中心的《药品不良反应报告和监测工作手册》中的六级标准对关联性进行评估，结果：很可能266例（87.5%），肯定22例（7.24%），可能15例（4.93%）。ADR/ADE的转归及关联性评价见表5。

2.6 伴有合并用药的情况

中药注射剂临床单独使用的较少，多与溶剂及其他药物联合使用。在本次研究中有46例（15.13%）与其他药物联合用药，其中9例（19.57%）联合中药注射剂使用，37例（80.43%）联合化学药注射剂使用。合并用药情况见表6。

3 讨论

3.1 患者性别与年龄

从表1可以看出，本研究范围内中药注射剂ADR/ADE的男女比例几乎无差异。统计结果显示，统计时段内中药注射剂 ADR/ADE在40岁以上中老年患者的占比较大，为73.35%，尤以60岁以上的老年患者最多，其占比为38.82%，不良反应有着随年龄升高而增加的趋势。可能原因为老年患者肝、肾功能减退，使药物的代谢和排泄速率减慢，以及靶器官对药物作用的敏感性增加等有关。同时老年患者常伴有多种基础疾病，用药时间长，联合用药的概率大，均会增加 ADR 的发生[3-4]。此外，老年患者免疫功能下降，使藥物变态反应发生率增加。因此，对于老年患者应结合其生理特征、原发疾病实施个体化用药，避免长期用药并加强用药监护。

3.2 ADR/ADE发生的时间分布

中药注射剂ADR/ADE发生时间分布广，但存在集中趋势，多集中在使用药品的 30 min内，为速发型不良反应，共123例，其占比为40.46%;5 min内发生ADR/ADE的例数也较多。因中药注射剂多为静脉滴注给药，药物直接进入血液循环，血药浓度上升迅速，达峰时间短从而出现ADR/ADE时间通常较短。因此，在使用中药注射剂之后的30 min内应严密观察患者的用药反应，及时发现ADR/ADE并采取相应治疗措施，尽量减少或避免ADR/ADE给患者带来的伤害。相关文献亦报道大部分中药注射剂不良反应发生在用药后60 min之内[5]。

3.3 引发ADR/ADE前10位的药品分布

从表3的统计结果可以看出，排在前10位的主要中药注射剂类别包括活血通络类、扶正补益类和清热解毒类，例次数排序居前两位的单品种为丹红注射液和舒血宁注射液，均为活血通络类中药注射剂。活血通络类中药注射剂的功能主治主要为活血化瘀、扩张血管、通脉疏络，用于冠心病、心绞痛、脑栓塞、脑血管痉挛、中风偏瘫等[6]。居于首位的丹红注射液ADR/ADE 可累及呼吸、消化、心血管、神经肌肉等多器官/系统，大部分表现为变态反应，包括一般过敏反应（皮肤及其附件损害）和严重过敏反应（过敏性休克）。丹红注射液为中药复方制剂，成分复杂，其所含的少量花粉蛋白、丹参酮、鞣质与酸性结晶体可作为半抗原与血浆蛋白结合而具抗原性，引起单个系统或多个系统出现过敏反应，如皮肤瘙痒、皮疹、发热、寒战、过敏性哮喘、喉头水肿、消化系统反应等症状，严重者可致过敏性休克[7]。丹参中的有效成分丹参素、咖啡酸的衍生物聚合或酯化为与鞣质结构相似的邻苯二羟基化合物[8]，可不同程度地与蛋白质结合。同时丹红注射液具有明显的扩张血管作用，从而导致血压下降，还可增加血管通透性，从而引起颅内压快速升高而致头痛、头晕等神经系统反应[9]。丹红注射液中红花总黄酮活血功能较强，易引起毛细血管扩张，老年患者血管弹性差、脆性大，會出现紫癜、静脉炎、血尿等出血反应[10]。

老年患者用药复杂，肝肾功能衰退，导致ADR/ADE发生率升高。再者，使用活血化瘀类中药注射剂的患者中老年患者偏多。西医师普遍认为，活血通络类中药注射剂可改善循环，未像中医师一样严格按照中医理论进行辨证施治。研究指出，非辩证性地应用具有活血化瘀作用的中药注射剂对血液流变学指标无明显影响。国家卫生健康委员会印发的新的第一批国家重点监控合理用药药品目录中涉及一个中药注射剂——丹参川芎嗪注射液，该药品为活血化瘀类中药注射剂。

国家卫生健康委员会要求加强目录外药品的处方管理，其中具体提到其他类别的医师（除中医类别医师），经过不少于1年系统学习中医药专业知识并考核合格后，遵照中医临床基本的辨证施治原则，可以开具中成药处方。辨证施治合理使用中药注射剂可以有效降低ADR发生率。

3.4 ADR/ADE累及器官/系统及临床表现

从表4可以看出，ADR/ADE 可累及皮肤及其附件、心血管循环系统、消化系统等及全身性损害，共累及系统 /器官13项，其中皮肤及其附件损害病例数所占比例最高，皮肤及其附件不良反应表现分为轻度和重度药疹，本研究的病例中主要是皮疹、瘙痒等，均为轻度反应，此类ADR/ADE多较轻，易治愈或者自愈。这类反应几乎见于 ADR/ADE 中的各类药物，原因可能是皮肤及其附件损害易于观察判断，易与原患疾病相区别，患者主观感受强烈，临床容易做出判断[11]。心血管循环系统不良反应发生率也较高，从引发ADR/ADE前10位的药品分布中可以看出主要为活血化瘀类中药注射剂，此类药物主要用于冠心病、心绞痛、脑血栓等心血管类疾病，这一结果提示这类不良反应发生率较高是否与原患疾病有关。全身性损害及肝胆泌尿系统等损害所占比例虽较少，但不易被及时发现，且多属于较严重的ADR/ADE事件，对患者的伤害大，需重点关注。很多中药注射剂中含有蛋白质、树脂、鞣质等致敏成分，这些大分子物质可与人体血清蛋白结合成为致敏原，使人体产生过敏反应[12]。如蛋白质由静脉直接进入血液则可引起过敏反应;树脂能产生脏器损伤等;鞣质可引起中药注射剂发生浑浊、沉淀及注射后引起静脉炎、局部疼痛[13]。而且，中药注射剂在制备过程中还需添加多种辅料，使中药注射剂引发 ADR/ADE 的风险增加[14]。

3.5 ADR/ADE的分级、转归及关联性评价结果

在本研究的 ADR/ADE 报告中，绝大部分为轻度ADR/ADE，并且当ADR/ADE发生后，94.74%立即停药，并及时采取相应的治疗措施，基本上都痊愈或好转。这说明在合理使用中药注射剂时只要注意用药监护，及时救治，大部分ADR/ADE预后良好。但是，自2006年以来，先后有鱼腥草、刺五加注射液、茵栀黄注射液、双黄连注射液等多个中药注射剂发生致死不良事件，这也提醒医护人员应重视中药注射剂的ADR/ADE，注意观察患者用药反应，如有ADR/ADE发生应积极救治，避免出现严重的后果。

3.6 伴有合并用药的情况

中药注射剂成分复杂，复杂的成分随浓度、温度、酸碱度等因素的影响导致差异性较大，易产生ADR/ADE。所以应单独使用，尽量避免混合配伍。在本次研究中，304 例均与溶剂联用，中药注射剂选择何种溶剂配伍稀释由多种因素决定，包括注射剂的酸碱度、稀释溶剂的 pH值等。葡萄糖注射液和氯化钠注射液的酸碱度不同，部分中药注射剂因酸碱度不同导致可能析出不溶性微粒，例如，注射用灭菌粉末先用注射用水溶解比直接用5%葡萄糖溶解的安全性更高[15]。有文献报道，红花注射液和舒血宁注射液选用0.9%氯化钠注射液为溶剂后，混合液不溶性微粒增加，进而增加ADR/ADE的发生率[16-17]。在临床使用过程中，很多临床医师考虑糖尿病患者使用溶剂为5%葡萄糖注射液的中药注射剂时会影响患者血糖，而与胰岛素混合使用，但有的中药注射剂含有聚山梨酯增溶剂，稳定性较差，而胰岛素是大分子蛋白质，配伍后可能会改变溶液的pH、出现沉淀等变化，所以不宜与胰岛素同用。

4 结语

中药注射剂是传统医药理论与现代制药工艺技术相结合的产物，突破了中药传统的给药方式。但目前中药注射剂作为一种新型剂型，成分复杂，其制备工艺不够完善，临床疗效缺乏严格的评价，而且不溶性微粒的存在以及质量标准低[18]，使用中发生ADR/ADE的现象比较常见。有研究报道，中药注射剂引起的过敏反应并不都是由人体产生免疫反应，而是由于中药注射剂本身的刺激性，从而产生的“类过敏反应”，类过敏反应与Ⅰ型超敏反应临床表现非常相似，但其是药物等抗原首次刺激机体所产生的的类似超敏样反应病理过程，并不通过免疫球蛋白（Ig）E介导，没有潜伏期，在首次接触致敏物时便可发生过敏症状，且具有致敏物浓度依赖性，所以这类反应可以通过合理控制药物剂量、降低滴速等措施降低，继而降低ADR/ADE发生率[15]。据报道，中药注射剂引起的急性过敏反应中类过敏反应占77%，远高于Ⅰ型过敏反应[19]。因此，加强临床对中药注射剂的合理使用也是当前减少其ADR/ADE的有效措施之一。同时，中药注射剂成分复杂，应避免联合用药，注意中药注射剂与其他药品间相互作用等问题;临床使用中药注射剂前，应遵守《中药注射剂临床应用指导指南》[20]，仔细询问患者用药史和过敏史，降低用药风险并加强用药监护。在用药过程中，应密切关注可能出现的ADR/ADE，若出现ADR/ADE，及时采取相应的治疗措施，避免发生严重的ADR/ADE。

参考文献

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