复方葛根芩连汤联合N-乙酰半胱氨酸胶囊治疗肺纤维化患者的临床效果

张韬 雷雪飞 黄慧敏

摘要  目的：探討复方葛根芩连汤联合N-乙酰半胱氨酸胶囊治疗肺纤维化患者的临床效果。方法：选取2014年8月至2016年2月湖北医药学院附属东风医院收治的肺纤维化患者96例，按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组48例，对照组给予N-乙酰半胱氨酸胶囊治疗，观察组给予复方葛根芩连汤联合N-乙酰半胱氨酸胶囊治疗，2组都治疗观察3个月。结果：有效率观察组和对照组分别为97.9%和83.3%，差异有统计学意义（ P <0.05）。2组治疗前CT磨玻璃影、蜂窝影、网格影等一般资料比较，差异无统计学意义（ P >0.05），治疗后观察组的上述阳性例数明显低于对照组，差异有统计学意义（ P <0.05）。2组治疗后的肺活量（VC）与肺总量（TLC）明显高于治疗前，差异有统计学意义（ P <0.05），同时治疗后观察组的VC与TLC值也明显高于对照组，差异有统计学意义（ P <0.05）。结论：复方葛根芩连汤联合N-乙酰半胱氨酸胶囊治疗肺纤维化能提高治疗疗效，改善肺纤维化的CT影像学特征，促进患者肺功能的提高。

关键词  复方葛根芩连汤;N-乙酰半胱氨酸;肺纤维化;肺功能

Effects Evaluation of Compound Gegen Qinlian Decoction Combined with N-acetylcysteine Capsules in the Treatment of Pulmonary Fibrosis

Zhang Tao1，Lei Xuefei2，Huang Huimin3

（1 Department of Traditional Chinese Medicine，Dongfeng Hospital Affiliated to Hubei University of Medicine，Shiyan 442008，China; 2 Department of Clinic Laboratory，Dongfeng Hospital Affiliated to Hubei University of Medicine，Shiyan 442008，China; 3 Department of Pharmacy，Dongfeng Hospital Affiliated to Hubei University of Medicine，Shiyan 442008，China）

Abstract Objective： To investigate the effects of Compound Gegen Qinlian Decoction combined with N-acetylcysteine Capsules in the treatment of pulmonary fibrosis. Methods： A retrospective study method was used.From August 2014 to February 2016，96 patients with pulmonary fibrosis diagnosed and treated in Dongfeng Hospital Affiliated to Hubei University of Medicine were divided into observation group and control group according to the random number table method，with 48 patients in each group.The control group was given the N-acetylcysteine Capsules treatment，while the observation group was given Compound Gegen Qinlian Decoction combined with N-acetylcysteine capsules treatment，and two groups were observed for 3 months. Results： The effective rates of the observation group and the control group were 97.9% and 83.3% respectively.And the effective rate of the observation group was significantly higher than that of the control group （ P <0.05）.There were no significant differences of CT ground glass opacity，interlobular septal thickening image，reticular and honeycombing of positive numbers compared between the observation group and the control group before treatment （ P >0.05），and those of the observation group were significantly lower than that of the control group after treatment （ P <0.05）.The VC and TLC values in the observation group and control group after treatment were significantly increased than before treatment （ P <0.05），while those of the observation group after the treatment were also significantly higher than those of the control group （ P <0.05）. Conclusion： Compound Gegen Qinlian Decoction combined with N-acetylcysteine Capsules in treatment of pulmonary fibrosis can improve the curative effect，improve pulmonary fibrosis CT imaging features，promote the pulmonary function of patients，which is worthy of application.

Key Words  Compound Gegen Qinlian Decoction; N-acetylcysteine; Pulmonary fibrosis; Lung function

中图分类号：R289.5;R563 文献标识码：A  doi： 10.3969/j.issn.1673-7202.2019.02.043

肺纤维化（Pulmonary Fibrosis，PF）是最常见的肺间质疾病之一，也是一种缺乏治疗手段、病因不明的致命性弥漫性肺间质疾病，在临床上主要表现以病程呈渐进性、纤维化和肺实质损害为主要特征，能够造成肺脏功能与结构的严重损坏，预后较差[1-2]。PF的病理表现为炎性细胞渗出、成纤维细胞聚集，使肺顺应性降低，肺容量减少，弥散功能降低[3-4]。传统对于PF的治疗以糖皮质激素和细胞毒类药物为主，但是疗效一直不理想[5]。N-乙酰半胱氨酸作为抗氧化物还原型谷胱甘肽的前体，可以直接清除自由基，增加机体抗氧化应激能力;也可刺激谷胱甘肽的形成，改善氧化—抗氧化失衡[6]。近年来，中医药治疗PF的研究已取得一定的进展[7]。其中复方葛根芩连汤主要由葛根、黄芩、黄连等组成，针对脂类具有的自动氧化过程，可起到阻断的效果，可更好地将氧自由基清除， 不再受到氧化损伤，对细胞膜起到保护作用，但是在PF治疗中的应用还少见[8-9]。现评价复方葛根芩连汤联合N-乙酰半胱氨酸胶囊治疗PF患者的临床效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年8月至2016年2月选择在湖北医药学院附属东风医院诊治的PF患者96例，根据随机数字表法分为观察组与对照组，每组48例。观察组中男26例，女22例，平均年龄（54.13±2.24）歲;体质量指数（22.19±1.94）kg/m2;平均病程（6.20±1.34）个月。对照组中男24例，女24例;平均年龄（53.89±3.10）岁;体质量指数（22.09±2.14）kg/m2;平均病程（6.22±1.31）个月。2组性别、年龄、体质量指数、病程等比较，差异无统计学意义（ P >0.05）。具有可比性。患者签署知情同意书，本研究且得到医院伦理委员会批准。

1.2 纳入标准 有活检资料的作为金标准[1]，符合PF的诊断标准[3];肺组织病理学结果表现为普通型间质性肺炎特点。知情同意本研究且得到医院伦理委员会的批准。

1.3 排除标准 有对中药和乙酰半胱氨酸使用禁忌的患者;近期（2～4周）有活动性内脏出血;严重骨质疏松、消化性溃疡或近期（<3周）外科大手术;育龄期妇女近期有怀孕打算者;活动性肺结核者。

1.4 脱落与剔除标准 治疗依从性差;中途退出、失联患者;资料不完整者。

1.5 治疗方法 对照组给予N-乙酰半胱氨酸治疗，每次口服N-乙酰半胱氨酸胶囊（天津力生制药，批准文号：国药准字H09020323）600 mg，2次/d，治疗观察3个月。

观察组在对照组治疗的基础上给予口服复方葛根芩连汤治疗，组方：葛根10 g、苏子10 g、生甘草10 g，黄连30 g、丹参30 g、黄芪30 g、鸡血藤30 g、当归15 g、川芎15 g、百合15 g、鸡内金15 g、砂仁6 g，每周口服1次，200 mL/次，由医院煎煮提供，也治疗观察3个月。

1.6 观察指标

1.6.1 CT影像学判定 所有患者在治疗前后进行CT检查（GE公司的四排螺旋CT LightSpeed Plus System，型号29-092X），判定影像学特征，包括磨玻璃影、网格影、蜂窝影、小叶间隔增厚等[5]。

1.6.2 肺功能状况 所有患者在治疗前后进行肺活量（VC）与肺总量（TLC）的测定。

1.7 疗效判定标准 显效：肺功能、胸片、症状体征等都有显著改善，有效：肺功能、症状体征、血气分析等都有显著改善;无效：症状体征等都出现恶化或没有改善[8]。

1.8 统计学方法 采用SPSS 19.00统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（  ±s ）表示，采用独立样本 t 检验或配对 t 检验，计数资料以率表示，用χ2检验，以 P <0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组疗效比较

观察组和对照组有效率分别是97.9%和83.3%，观察组比对照组高，差异统计学意义（ P <0.05）。见表1。

2.2 2组CT影像学比较 观察组与对照组治疗前的CT磨玻璃影、蜂窝影、网格影等比较，差异无统计学意义（ P >0.05），治疗后观察组的CT磨玻璃影、蜂窝影、网格影低于对照组，差异有统计学意义（ P <0.05）。见表2。

2.3 2组肺功能比较 2组治疗后VC与TLC值明显高于治疗前，差异有统计学意义（ P <0.05），同时治疗后观察组的VC与TLC值也比对照组高，差异有统计学意义（ P <0.05）。见表3。

3 讨论

随着大气污染、工业经济的发展以及人口老龄化等各种因素的急剧增加，PF在我国越来越多见。流行病学调查显示PF发生率为3～6/100 000，在间质性肺疾病中占约65%[10]，然而其发病机制尚未明确，预后差，且缺乏有效的治疗手段。

现代研究表明PF的病理特征为成纤维细胞的增殖与肺泡上皮损伤，细胞外基质沉积严重，造成进展性肺功能降低[11]。而发病过程涉及到肺组织结构破坏、炎性损伤、肺间质细胞积聚的组织修复等。PF的传统治疗药物包括免疫抑制剂、糖皮质激素、抗纤维化药物等，但存在一定缺陷[12]。作为一种抗氧化剂，N-乙酰半胱氨酸能加强细胞在缺血缺氧状态下的抗氧化能力，清除氧自由基，减少多种炎性细胞及氧自由基释放活性氧，对细胞起到有效的保护，使其不受损伤[13]。

近年来，中医药治疗PF研究已取得一定的进展。葛根素对于脂类具有的自动氧化过程，可起到阻断的效果，可更好地将氧自由基清除，对细胞膜起到保护作用[14]。而黄芩与黄连也能保护细胞免受自由基损害，从而对生成促纤维化因子起到抑制作用;且对机体的免疫系统功能具有一定的影响，导致应激反应强度降低[15]。本研究显示，复方葛根芩连汤联合N-乙酰半胱氨酸胶囊治疗PF的有效率（97.9%）显著高于单用N-乙酰半胱氨酸胶囊组（83.3%），说明中西药结合使用能提高疗效。

PF的确诊需要临床、实验室、肺功能及影像学等综合判断，其中，从胸部CT可看出，两肺外周弥漫性网状斑片状或结节状影，病变由胸膜下到肺门呈现出减轻趋势，晚期伴有蜂窝状影，病变早期可见磨玻璃影[16]。在治疗中，N-乙酰半胱氨酸可通过抑制炎性反应递质及内毒素所致细胞核因子的活性，抑制炎性反应;虽说有一定的疗效，但都不能有效阻止疾病的发展[17]。现代研究显示，葛根可以通过降低成纤维细胞胶原基因的转录，对合成胶原起到抑制作用，进而发挥抗纤维化作用;黄芩可以增加PF模型肺组织中的羟脯氨酸含量，还具有调节组织修复与再生、抗炎等作用。黄连不仅对内皮细胞具有保护作用，并且具有抗衰老、抗肿瘤及免疫调节作用[18]。本研究显示观察组与对照组治疗前的CT磨玻璃影、蜂窝影、网格影等比较，差异无统计学意义（ P >0.05），观察组治疗后的上述阳性例数明显低于对照组（ P <0.05），表明中西药联合使用能有效改善PF的CT影像学特征。

PF的病程进展，是从持续炎性反应损伤开始，逐渐出现细胞外基质沉积和成纤维细胞的增殖。体外循环血清通过诱导作用，促使血管内皮细胞对于中性粒细胞产生黏附作用，通过N-乙酰半胱氨酸可对该过程产生抑制作用，使全身炎性反应得到緩解。现代医学研究显示葛根、黄芩均有显著的扩张血管、抗纤维化作用。而黄连药性甘凉，有通利血脉的作用，可改善患者长期应用N-乙酰半胱氨酸造成的免疫功能低下[19-20]。本研究显示，观察组与对照组治疗后的VC与TLC值明显高于治疗前（ P <0.05），同时治疗后观察组的VC与TLC值也明显高于对照组（ P <0.05），也说明中西药联合使用能更有效地改善患者的通气功能。

总之，复方葛根芩连汤联合N-乙酰半胱氨酸胶囊能提高PF的治疗效果，改善PF的CT影像学特征，促进促进患者肺功能的提高。

参考文献

[1] Blasi F，Page C，Rossolini GM，et al.The effect of N-acetylcysteine on biofilms：Implications for the treatment of respiratory tract infections[J].Respir Med，2016，117：190-197.

[2]于国强，石绍顺，付东升.旋覆花汤化裁辨治痰瘀痹阻型特发性肺纤维化的临床研究[J].中医临床研究，2016，8（1）：18-20.

[3]Rogliani P，Calzetta L，Cavalli F，et al.Pirfenidone，nintedanib and N-acetylcysteine for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis：A systematic review and meta-analysis[J].Pulm Pharmacol Ther，2016，40：95-103.

[4]Sun T，Liu J，de W Z.Efficacy of N-Acetylcysteine in Idiopathic Pulmonary Fibrosis：A Systematic Review and Meta-Analysis[J].Medicine（Baltimore），2016，95（19）：e3629.

[5]何海明.葛根芩连汤的临床运用思路[J].中医临床研究，2015，7（17）：97-99.

[6]张晓丹，杨艳南，王淑静等.葛根素对PI3K/AKT通路介导PASMCS凋亡的影响[J].中国中药杂志，2015，40（15）：3041-3046.

[7]Behr J，Bendstrup E，Crestani B，et al.Safety and tolerability of acetylcysteine and pirfenidone combination therapy in idiopathic pulmonary fibrosis：a randomised，double-blind，placebo-controlled，phase 2 trial[J].Lancet Respir Med，2016，4（6）：445-453.

[8] 张晓丹，王力维，王淑静，等.葛根素通过调控活性氧对缺氧诱导的PASMCs增殖的影响[J].中国中药杂志，2015，40（15）：3027-3033.

[9]姚金福，樊湘泽，杨子尧，等.葛根芩连汤对内毒素诱导的急性肺损伤小鼠的保护机制[J].中国老年学杂志，2015，35（7）：1899-1900.

[10] Johnson K，McEvoy CE，Naqvi S，et al.High-dose oral N-acetylcysteine fails to improve respiratory health status in patients with chronic obstructive pulmonary disease and chronic bronchitis：a randomized，placebo-controlled trial[J].Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2016，11：799-807.

[11]安方玉，刘永琦，骆亚莉，等.泻肺汤对肺纤维化大鼠肺组织及血清自由基代谢的影响[J].中成药，2016，38（3）：665-668.

[12]Muramatsu Y，Sugino K，Ishida F，et al.Effect of inhaled N-acetylcysteine monotherapy on lung function and redox balance in idiopathic pulmonary fibrosis[J].Respir Investig，2016，54（3）：170-178.

[13]耿艳艳，于冰，周植星，等.甘草次酸衍生物TY501抗肺纤维化作用及机制研究[J].中国药理学通报，2015，31（2）：210-215.

[14]Okuda R，Matsushima H，Oba T，et al.Efficacy and safety of inhaled N-acetylcysteine in idiopathic pulmonary fibrosis：A prospective，single-arm study[J].Respir Investig，2016，54（3）：156-161.

[15]Rochwerg B，Neupane B，Zhang Y，et al.Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis：a network meta-analysis[J].BMC Med，2016，14：18.

[16]肖清萍，孫坚.葛根素对大鼠肺纤维化的干预研究[J].江西医药，2015，50（9）：883-886.

[17]王正冠，李芮冰，徐舒敏，等.葛根素联合依达拉奉对烟雾所致吸入性肺损伤大鼠的治疗作用[J].解放军医学杂志，2015，40（1）：66-70.

[18]Canestaro WJ，Forrester SH，Raghu G，et al.Drug Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis：Systematic Review and Network Meta-Analysis[J].Chest，2016，149（3）：756-766.

[19]颜晓霞，袁帆，郑访江.补阳还五汤联合N-乙酰半胱氨酸胶囊治疗特发性肺纤维化患者的效果评价[J].内科，2015，10（4）：468-470.

[20]Kropski JA，Lawson WE，Blackwell TS.Personalizing Therapy in Idiopathic Pulmonary Fibrosis：A Glimpse of the Future？[J].Am J Respir Crit Care Med，2015，192（12）：1409-1411.