2型糖尿病肾病发生的危险因素分析

杨红丽 李素梅（通讯作者） 王炜 许琳琳 王东 姜妍芳 刘茜 荆春艳

（安徽医科大学附属安徽省立医院内分泌与代谢病科 安徽 合肥 230000）

糖尿病肾病是2型糖尿病（T2DM）最常见并发症的之一，为微血管病变引起的肾功能损伤，是导致终末期肾脏疾病的重要病因。因其致残及病死率高，且肾病终末期患者生活质量受到严重影响，成为严重威胁健康的公共卫生问题。糖尿病肾病发生发展机制复杂，目前仍未完全阐明。临床上将尿白蛋白/尿肌酐比值作为常规检测指标主要用于评估糖尿病肾病早期病变及临床分期[1-2]。本研究旨在通过大样本数据来分析2型糖尿病患者尿白蛋白/肌酐比值与各代谢指标之间的相关性，探讨其在糖尿病肾病中的临床意义以及糖尿病肾病发生的危险因素。

1.资料与方法

1.1 研究对象

选取2017年01月－2018年12月在安徽医科大学附属省立医院内分泌科住院的2型糖尿病患者816例，患者临床资料齐全、均符合1999年世界卫生组织（WHO）提出的2型糖尿病诊断标准［3］。年龄在40岁～83岁，平均年龄60.1±10.2岁；病程从1年～31年，平均病程10.7±7.1年；其中男性456例，女性360例。排除标准：既往有原发肾脏基础疾病、肾衰竭、肝脏疾病、糖尿病急性并发症、甲状旁腺切除术、急性感染、自身免疫性、肿瘤、近6月内服用维生素D、钙制剂者、抗癫痫药、糖皮质激素及含铝药物者。

1.2 分组

按照2010年美国糖尿病学会（ADA）的糖尿病诊治指南[4]，将上述患者按尿白蛋白/肌酐比值（UACR）分为3组：正常蛋白尿组（UACR＜30ug/mg n=494），微量蛋白尿组30ug/mg≤UACR＜300ug/mg n=213）和大量蛋白尿组（UACR≥300ug/mg n=109）。

1.3 资料收集

收集上述研究对象的临床资料，包括年龄、性别、病程、身高、体重、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）；免疫比浊法检测尿白蛋白，Benedict-Behre肌酐比色法测尿肌酐浓度，并计算其比值为尿白蛋白/肌酐比值，自动生化分析仪检测空腹8小时以上的总胆固醇（TG）、甘油三脂（TC）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr），高效液相色谱法测定糖化血红蛋白（HbA1c），化学发光法检测血清25-羟维生素D水平；依据BMI=体重/身高2计算BMI值，依据CKD-EPI公式计算eGFR。

1.4 统计学方法

采用SPSS20.0软件对数据进行统计学分析，正态分布计量资料用（±s）表示，组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用Bonferroni 法；相关性分析采用双变量Pearson分析；UACR异常的独立危险因素的分析采用多因素二分类Logistic回归分析。

2.结果：

2.1 不同UACR水平组临床资料和化验指标的比较

本研究中共纳入816例2型糖尿病患者，其中正常蛋白尿组494例占60.5%（494/816），微量蛋白尿组213例占26.1%（213/816）和大量蛋白尿组109例占13.4%（109/816）。三组间比较在年龄、病程、SBP、BMI、TC、BUN、25-OHVD、eGFR等指标上存在统计学差异（P＜0.05）；与正常蛋白尿组相比，微量蛋白尿组在年龄、病程、SBP、BMI、25-OHVD、eGFR等指标上存在统计学差异；与正常蛋白尿组相比，大量蛋白尿组在年龄、病程、SBP、BMI、TC、BUN、25-OHVD、eGFR等指标上存在统计学差异；与微量蛋白尿组相比，大量蛋白尿组在SBP、TC、BUN、25-OHVD、eGFR等指标上存在统计学差异，见表1。

表1 不同UACR水平组临床资料和化验指标的比较：

2.2 UACR水平与各临床指标间的相关性分析

本研究中UACR值与年龄、病程、SBP、DBP、BMI、TC、LDL、BUN 、HbA1c等指标呈正相关（P＜0.05）；UACR与25-羟维生素D、eGFR呈显著负相关（P＜0.05）；与TG、HDL等指标无相关（P＞0.05）；见表2。

表2 UACR值与各临床指标间的相关性比较

2.3 UACR异常的危险因素分析

以有无蛋白尿为因变量，以年龄、病程、SBP、DBP、BMI、TG、TC、HDL、LDL、BUN、25- 羟维生素 D、HbA1c、eGFR等指标为自变量行多因素二元Logistic回归分析；结果：病程、SBP、BMI、HbA1c、TC水平升高及DBP、LDL、25-羟维生素D水平下降可能是糖尿病肾病发生的独立危险因素，见表3。

表5 UACR异常的危险因素分析：

3.讨论

2型糖尿病肾病是糖尿病常见的微血管并发症，是糖尿病重要的慢性并发症和死亡原因，越来越被人们所重视。其病理初始表现为肾小管、肾小球上皮细胞肥大，继而导致肾小管和肾小球基底膜增厚，最后发展为肾间质纤维化和肾小球硬化，其发生发展机制复杂，目前仍未完全阐明[5,6]。2型糖尿病患者出现微量白蛋白尿不但提示肾脏受损，还会增加其心血管事件的风险[7]。目前国内外多项研究表明，尿白蛋白/肌酐比值可对机体早期肾脏功能及结构变化及损伤程度进行评估[8,9]。因肾脏具有强大的代偿功能，在出现临床症状或血肌酐，尿素氮升高后往往提示已进入中晚期，出现不可逆性肾功能损害，因此，在糖尿病病程中及肾脏损害早期筛查糖尿病肾病发病的危险因素并予以干预极为重要。

本研究结果显示，与单纯2型糖尿病患者相比较，伴有UACR异常的糖尿病患者年龄大，病程长，收缩压高，体型偏胖、血糖控制不佳、血脂异常、尿素氮升高、肾小球滤过率下降等，此结果与国内多项针对糖尿病肾病危险因素分析结果相似[10-11]；2型糖尿病病程与尿蛋白异常的发生率密切相关,Robyn等研究表明糖尿病病程小于4年,蛋白尿的患病率为20%左右,如果DM病程大于或等于20年,蛋白尿的患病率可升高达50%[12]。收缩压升高时机体内表现肾脏血管紧张素转换酶-2的高表达可促进肾脏微血管的损伤[13]，另外随着糖尿病肾病发展，肾小球基底膜增厚导致肾小球滤过率降低，肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活可进一步增加血压控制难度。既往研究表明血脂异常代谢可引起基底膜的葡萄糖胺糖化，引发脂质过氧化及间质炎症改变，损伤肾脏基底膜导致肾脏功能损伤[14-15]，而且在糖尿病肾病发生后可进一步加重血脂代谢异常。尿素氮、肾小球滤过率也是评估肾脏功能的指标，但尿素氮指标更容易受到糖、脂、蛋白质及激素水平的影响[16]，而肾小球滤过率糖尿病肾病中、后期较能准确反映肾脏功能。因此在糖尿病病程中减重，血糖、血压、血脂的监测及良好药物控制是延缓糖尿病肾病发生的基础治疗方式。

维生素D在人体内钙磷代谢过程中发挥着重要作用，血清25-羟维生素D是评估体内维生素D代谢水平的主要指标。既往研究显示2型糖尿病伴有肾病患者25-羟维生素D水平低于不伴有肾病者，在矫正年龄、糖化血红蛋白、炎症指标等因素后，25-羟维生素D浓度≤10.5ng/ml是糖尿病肾病发生的危险因素[17]。本研究Logistic回归分析结果也提示25-羟维生素D水平下降是UACR发生的独立危险因素，活性维生素D可通过降低细胞内抑制肾素基因的转录过程，减少肾素合成及激活维生素D核受体介导的核因子κ-B途径，抑制RAS系统的激活等机制保护肾脏[18-19]，另外活性维生素D可通过调节转化生长因子β及结缔组织生长因子基因转录过程发挥抗肾脏间质细胞纤维化作用[20]，故而维持25-羟维生素D在一定水平可延缓糖尿病肾病发展进程。

综上所述，2型糖尿病患者随着病程延长，体型偏胖、血糖血压控制不佳、血脂代谢异常等可增加糖尿病肾病发生的风险。血清25-羟维生素D浓度的下降也是UACR异常发生的高危因素之一，建议糖尿病患者应早期筛查。糖尿病患者在稳定控制糖脂代谢基础上应筛查25-羟维生素D水平，必要时予以科学补充治疗，可延缓糖尿病肾病的发生发展。