高强度间歇性运动联合药物治疗溃疡性结肠炎疗效及对患者细胞因子水平影响研究*

李竹林,赵 瑛

1.陕西省宝鸡市中心医院消化内科 (宝鸡 721008)；2.西安医学院附属宝鸡医院消化内科(宝鸡721006)

溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis，UC)是消化内科常见的呈反复发作性质的慢性直肠和结肠炎症性疾病，病变多局限于大肠黏膜层和黏膜下层。临床症状主要表现为腹痛、腹泻及脓液样血便。若治疗不及时则可能演变为结直肠癌，严重影响患者生活质量，甚至威胁生命安全。炎症因子过表达、免疫功能下降等是UC发病的主要病理机制。糖皮质激素和氨基水杨酸抑制剂是治疗UC的常用药物。但实践发现，长期服用激素类药物会使机体免疫功能产生抑制作用[1]；且会增加患者静脉血栓栓塞风险[2-3]。肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor ,TNF-α)是机体内重要促炎因子，参与机体某些自身免疫类疾病的病理性损伤过程。而英夫利昔单抗则能与机体内多种TNF结合，阻断其促炎作用，从而发挥肠黏膜修复，促进病变组织恢复的治疗效果，但相对效果仍不是很理想。且越来越多的研究显示，久坐少动也是诱发UC的主要原因[4-5]。且规律的运动能提高人体免疫功能，从而增强患者抵抗炎症反应的能力。因此，本科室从2017年开始尝试采用运动联合药物治疗UC，且获得较好的临床效果。

资料与方法

1 一般资料 选择2017年1月至2018年6月入院接受诊治的104例UC患者作为研究对象。纳入标准：104例入选者均符合《中国炎症性肠病诊断治疗规范的共识意见》[6]，且经结肠镜检和组织病理学检查确诊；年龄18～65岁；近3个月内无规律性运动；均表现出激素依赖性或抵抗性。排除标准：精神异常不能配合治疗；四肢受过重伤，无法做高强度运动；严重心脏功能障碍；不愿参与此研究；孕妇和哺乳期女性；对研究所用药物过敏；近期服用过研究所用药物。选择完全随机抽签方式将104例患者均分。对照组的52例中男29例，女23；年龄22～65(49.52±5.71)岁；病程2～6(3.15±0.76)年；严重程度：轻度18例、中度21例、重度13例。观察组52例中男33例，女19；年龄20～65(49.38±5.74)岁；病程2～6(3.32±0.71)年；严重程度：轻度16例、中度22例、重度14例。两组UC患者男女人数、病程、年龄及病情分布间比较，差异没有统计学意义，具有可比性(P>0.05)。

2 治疗方法

2.1 对照组：接受单纯药物治疗，即从研究开始时服用硫唑嘌呤(国药准字H33020153，规格50 mg*150s)，服用剂量标准分别为：轻度1.0 mg/(kg·次)、中度1.5 mg/(kg·次)、2.0 mg/(kg·次)，均1次/d；同时于治疗开始的第0、2、4、6、8周分别注射5 mg/(kg·d)的英夫利昔单抗(Cilag AG，批准文号：注册证号S20120012，规格100 mg)，此外，患者保持生活习惯不变。

2.2 观察组：在对照组基础上接受每周3次的高强度间歇性运动干预，运动方式为蹬车。运动干预流程依次为热身运动、正式运动、整理活动，其中热身运动及整理活动各自用时大概5～10 min；正式运动具体为：前4周以90%最大摄氧量(VO2max)蹬车30 s，之后完全放松休息1 min，如此反复重复，4次为1组，共做三组，组间时间间隔为4 min；后4周以80% VO2max蹬车60 s后完全放松休息1 min，同样反复重复，4次/组，共做5组，组间时间间隔缩减为2 min。

3 观察指标 ①测定两组UC患者治疗前后血清促炎因子TNF-α、白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)水平；②测定外周血中Th1、Th2、CD3+、CD4+、CD8+百分比及IgA、IgG、补体C3和C4水平，计算CD4+/CD8+值。

4 疗效评价 统计两组临床效果：①痊愈，腹泻腹痛及血便等临床症状体征完全消失，排便频率≤2次/d，且经结肠镜复查显示肠黏膜基本正常，6个月内无复发；②显效，腹泻腹痛及血便等临床症状体征基本消失，排便频率2～4次/d，且经结肠镜复查显示肠黏膜仍存在轻度炎症或部分出现假性息肉，常规粪检结果显示存在少量白细胞；③有效，腹泻腹痛及血便等临床症状体征有所改善，但经结肠镜复查显示肠黏膜仍存在明显炎症；④无效，症状体征、排便次数及镜检结果均未发生明显改变[7]。

结 果

1 两组临床效果比较 见表1。统计结果经Kruskal Wallis检验分析，轻度、中度、重度患者临床治疗效果间差异均具有统计学意义(χ2=12.071、21.170，均P<0.05)；经Mann-Whitney检验分析，两组轻度、中度患者临床治疗效果和总效果间差异存在统计学意义(Z=2.481、2.535、2.975，均P<0.05)，观察组显著优于对照组；但两组重度患者临床疗效间差异无统计学意义(Z=0.267，P>0.05)。

表1两组临床效果比较(例)

2 两组UC患者血清促炎因子水平变化比较 见表2。治疗前，两组UC患者血清促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6水平间差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组上述促炎因子水平均明显下降，且观察组各因子水平明显低于对照组(P<0.05)。

3 两组UC患者细胞免疫指标变化比较 见表3。治疗前，两组UC患者血液中细胞免疫指标Th1、Th2、CD3+、CD8+百分比及CD4+/CD8+值间差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组上述细胞免疫指标Th1、Th2、CD8+百分比均明显下降，CD3+百分比及CD4+/CD8+值均明显升高，且观察组各细胞免疫指标明显优于对照组(P<0.05)。

4 两组UC患者体液免疫指标变化比较 见表4。治疗前，两组UC患者血液免疫球蛋白IgA、IgG和补体C3、C4水平间差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组IgA、IgG水平明显上升，补体C3、C4水平明显下降，且观察组各体液免疫指标水平明显优于对照组(P<0.05)。

表2两组血清促炎因子水平变化比较

注：与治疗前比，*P<0.05；与对照组比，#P<0.05

表3两组UC患者细胞免疫指标变化比较

注：与治疗前比,*P<0.05；与对照组比,#P<0.05

表4两组UC患者体液免疫指标变化比较(g/L)

注：与治疗前比，*P<0.05；与对照组比，#P<0.05

讨 论

UC病情迁延较长，病情容易反复，尤其是中重度患者更是激素类药物依赖型或激素抵抗型。单纯药物治疗只能发挥短期缓解作用，而长期用药则存在不良反应重，机体耐受性差等问题，尤其是老年人群。因此，如何更有效的改善UC患者病情，提高临床治疗效果成为消化内科临床一线工作者探索的科学难题。

UC发病较为复杂，促炎因子异常表达及免疫失衡、免疫功能低下所起的作用得到临床工作者广泛认同[8-9]。促炎细胞因子异常表达在UC发生发展过程中起重要作用，且促炎细胞因子水平能反应患者疾病严重程度。TNF-α、IL-1β、IL-6等均是重要的促炎因子，其过量表达会加重胃肠黏膜炎症，促进胃肠黏膜上皮细胞凋亡。以往研究显示，UC患者T细胞功能低下，其对外来抗原的免疫监测功效减弱，导致T细胞免疫调节失衡，可能是UC发病的重要因素[10-11]。TNF-α制剂可通过抑制促炎因子释放，加速炎症细胞凋亡等途径治疗各类炎症性疾病。英夫利昔单抗属于TNF-α单克隆抗体，与TNF-α特异性结合，抑制其参与的促炎反应。研究显示，其短期内对UC患者病情具有较好的诱导及缓解作用，但患者仍容易出现病情反复，且用药不良反应发生率高[12]。近年来，越来越多实践证明，规律运动可通过抑制机体炎症反应辅助多种慢性炎症疾病的预防或治疗[13-14]，此外，运动还可调节肠道微环境及微生态，进而影响患者免疫功能。因此，本科室尝试采用运动与药物联合方式进行UC治疗。结果显示，经Kruskal Wallis检验分析，轻度、中度、重度患者临床治疗效果间差异具有统计学意义，且对照组轻度UC患者经治疗后显效和痊愈人数多于中、重度患者。表明，病情越重治疗效果越差。观察组轻度、中度患者临床治疗效果及总治疗效果显著优于对照组。表明，高强度间歇性运动辅助药物治疗可有效改善UC患者临床症状，促进康复，提高药物治疗效果。虽然观察组重度患者中显效人数多于对照组，但两组重度UC患者治疗效果间差异无统计学意义。分析原因：重度患者长期遭受疾病折磨，机体营养状况及各脏器功能相对更差，机体炎症状况更重，免疫力更低，因此恢复需要一个相对较漫长的调理过程。进一步分析联合治疗机制，发现观察组UC患者治疗后血清促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6水平下降更明显，显著低于对照组患者，该结果与代志军报道相一致。此外，观察组血液细胞免疫指标Th1、Th2、CD8+百分比及体液免疫指标补体C3、C4水平均明显低于对照组，CD3+百分比、CD4+/CD8+值及体液免疫指标IgA、IgG水平均明显高于对照组。结果提示高强度间歇性运动辅助药物治疗UC效果更好的机制可能在于运动对机体炎症因子表达水平及免疫功能的更好调节。

综上所述，高强度间歇性运动联合药物治疗UC可获得更好的临床治疗效果，尤其是对轻中度患者病情治疗效果更佳，这可能与其下调机体炎症因子表达、调节机体免疫平衡、增强免疫力等作用有关。