肝动脉化疗栓塞联合恩替卡韦对原发性肝癌治疗效果及对患者血清中恶性肿瘤特异性生长因子的影响

李 珣,张祥林

锦州医科大学附属第一医院(锦州121000)

原发性肝癌具有起病隐匿、进展快，大部分患者是由乙型肝炎病毒引起，高病毒载量是诱发肝癌的重要因素[1]。对于不可切除的病例行肝动脉化疗栓塞(Transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是重要的治疗方法[2]。恶性肿瘤特异性生长因子(Tumor specific growth factor,TSGF)是肿瘤细胞大量扩增后形成的特异性因子，也是肿瘤间质血管形成的基础，与肿瘤的微环境有重要关联，而与非肿瘤组织的血管新生无关[3]。TSGF因肿瘤谱广，灵敏度高等而成为目前广泛应用的肿瘤筛选及复发监测指标。肝癌患者TSGF的表达升高，也是肿瘤进展的重要标志性蛋白[4]。本研究应用TACE联合恩替卡韦对原发性肝癌进行治疗，关注临床效果及血清中TSGF的变化，探讨生活质量的差别。

资料和方法

1 一般资料 收集2016年8月至2017年11月确诊为原发性肝癌的住院患者，共106例。纳入均经病理学确诊，并符合WHO中的诊断标准及分型，家属均签属知情同意书，并经医院伦理委员会批准。其中男56例，女50例，年龄40～87岁，平均61.2±9.3岁。排除标准：①双原发癌；②伴有出血性疾病；③严重感染、免疫性疾病；④肾功能异常者。按入院顺序编号，依随机数字表的原则分为两组，均为53例。观察组中男29例，女24例，年龄41～87(62.0±7.8)岁。对照组中男27例，女26例，年龄40～85(59.4±7.8)岁。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

2 治疗方法

2.1 对照组:单纯行TACE，采用Seldinger技术，患者在局麻下，经股动脉进行穿刺，将导管插入到肝固有动脉、肝左动脉或肝右动脉或肿瘤供血的动脉后注入表阿霉素30 mg及丝裂霉素10 mg，再注入碘化油及明胶海绵颗粒栓塞肿瘤供血的动脉主干。治疗间隔为4周，结合病人情况行3～5次，3次以上患者根据情况适当延长治疗间隔，同时进行影像学评价。术后应用保肝及支持治疗，积极对症处理并发症。

2.2 观察组:在上述治疗的基础上给予恩替卡韦0.5 mg进行治疗，1次/d口服，共12个月。

3 观察指标

3.1 近期疗效：疗效评价分为稳定(SD)、完全缓解(CR)、部分缓解(PR)及疾病进展(PD)。客观缓解率(ORR)=(CR+PR)/总例数，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/总例数。同时观察患者1年的生存率。

3.2 生活质量评分:于治疗3个月后进行生活质量的问卷调查。应用SF-36生活质量量表进行评价，共分为8个维度，分值为0～100分之间，分数高者生活质量好。

3.3 TSGF表达的检测:两组在确诊后(治疗前)及治疗3个月后抽取3 ml静脉血，离心15 min分离血清，冻存备用(-20度)。TSGF的检测采用ELISA法，均于抽血后的2个月内集中检测。依说明书规范操作，并由同一检验师完成，做好质控工作。

4 统计学方法 应用SPSS 17.0统计学软件行数据分析，两组间定量资料的比较采用t检验，两组间率的比较采用χ2检验,以α=0.05检验标准分析。

结 果

1 两组治疗3个月后疗效的比较 观察组ORR和DCR均明显高于对照组，见表1。

2 两组治疗3个月后生活质量评分的比较 由表2可见，治疗后两组在生活质量(8个维度)的评分差异有统计学意义(P<0.05)。

表1两组治疗3月后疗效的比较[例(%)]

表2两组生活质量评分的比较(分)

3 两组治疗前、治疗3个月后血清TSGF变化的比较 由表3可见，治疗3个月后二组血清中TSGF均有下降，但是观察组的下降值明显高于对照组。

表3两组治疗前、治疗3个月后血清TSGF变化(U/ml)

4 两组1年生存率的比较 由表4可见，观察组1年生存率明显高于对照组。

表4两组1年生存率的比较[例(%)]

讨 论

肝癌形成后预后差，常伴有转移，标准的治疗方案对延长生存时间和提高生活质量有重要价值[5]。介入治疗是以阻断肿瘤的供血、引起肿瘤细胞的缺血性坏死而发挥抗肿瘤作用。TACE包括了灌注化疗方法(TAI)及介入化疗并检查方法(TAE)，已成为肝癌主要的治疗方式之一。TACE使栓塞靶血管缺血坏死，具有抗肿瘤作用，并对肿瘤细胞产生杀灭作用[6]。单纯TACE也有局限性，如肝细胞在栓塞后缺氧时引起缺氧相关因子表达增加，促进肿瘤血管生成，使肿瘤细胞生长环境更为理想；多次TACE可以激活乙肝病毒复制的过程，使肝损伤加重，加速肝纤维化及肝硬化的进展；部分病例经多次TACE引起食管胃底静脉曲张，患者存在消化道出血的风险[7]。当肿瘤体积较大，治疗只能栓塞肝动脉供血的肿瘤组织，而不能栓塞门静脉供血区域[8]。TSGF是肿瘤细胞分泌的标志性因子，与肿瘤生长及血管生成有关。TSGF可以由不同的细胞合成，被靶因子的受体接受发挥生物学功能[9]。TSGF 的受体呈跨膜分布，由突出在细胞外的识别区域、连接区域、酪氨酸蛋白激酶活性区域组成。研究认为肿瘤形成早期TSGF即可明显升高[10]。也有研究认为TSGF能诱导细胞的恶性转化，通过抑制IgG、IgM影响某些T淋巴细胞分化，提高肿瘤细胞对NK细胞的抵抗性，促进肿瘤进展及血管生成。TSGF对监测肿瘤的生长及复发可能有一定价值[11]。

本实验结果显示观察组的3个月近期疗效、1年生存率均明显高于对照组，提示TACE联合恩替卡韦对患者的效果明显，临床中可以积极应用。碘化油能阻断肿瘤血供，肿瘤细胞形成缺血、坏死，并伴随着形成组织机化及纤维组织包裹。TACE的理论基于：①肝脏是双重血供器官，包括门静脉及肝动脉，而肝癌组织主要由肝动脉供血；②肿瘤组织供血血管能产生虹吸作用，治疗时使栓塞剂流向肿瘤组织内；③肿瘤组织内的血管内皮细胞及窦内皮细胞缺乏清除能力，对碘化油和化疗药的清除时间长，使其能在局部聚集为较高浓度而发挥作用。积极抗病毒具有重要作用，不仅可以改善肝功能，还能减少由于肿瘤治疗引起的病毒活化。恩替卡韦能高选择性的抑制病毒复制，其对HBV-DNA的抑制作用最佳，包括DNA复制的起始、转录、合成均发挥作用。同时抗病毒治疗能有效控制病变进展，减少终末期肝病的发生[12]。结果显示二组治疗3个月后血清中TSGF均有下降，但是观察组的下降值更明显，提示TACE联合恩替卡韦的治疗可以有效下调血清中TSGF的表达，优化内环境[13]。结果显示观察组治疗3个月后的生活质量评分明显升高，提示联合治疗可以改善患者生活质量[14]。TACE也有栓塞后的综合征，如发热、疼痛及呕吐等，是局部组织缺血坏死引起的临床表现。研究认为肿瘤的复发和肝内转移与肿瘤细胞再次获得供血有关，主要表现为形成新的血管，营养肿瘤细胞。而TSGF作为肿瘤血管生成的指标，对评价TACE的疗效有一定作用，对监测复发及转移有一定意义，治疗观察到TSGF的明显下降，提示治疗过程中肿瘤间质的血管新生较少[15]。

总之，原发性肝癌患者应用TACE联合恩替卡韦进行治疗，效果较为理想，患者生活质量较高，对血清中TSGF的表达有下调作用，优化内环境，临床中可以积极应用。