扶正化瘀片联合西药治疗乙肝纤维化的临床疗效
2019-09-04于静雯
于静雯
肝脏纤维化作为乙型病毒性肝炎进展的最终结局,其主要临床表现为肝脾增大、腹胀、黄疸,病情发展至晚期可出现肝功能失代偿、门脉高压等并发症,严重影响患者的生存期和生命质量[1]。随着我国医疗水平不断提高,乙型病毒性肝炎的发病率已得到有效控制,但在未来仍有30%以上乙型病毒性肝炎患者(或病毒携带者)可能进展为肝硬化[2]。延缓纤维化进展、改善患者预后是目前治疗乙肝纤维化的主要目标,西医抗病毒、保肝降酶、对症治疗等措施虽能有效改善患者症状,但整体疗效并不理想。目前已有研究证实应用中医药治疗本疾病疗效显著[3],且2018 版《慢性乙型肝炎中医诊疗指南》亦认为中西医药物联用是提高乙肝纤维化患者临床疗效及延缓纤维化的有效方法[4]。本研究就扶正化瘀 片联合西药治疗乙肝纤维化的临床疗效进行分析。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2016年2月至2018年12月于沈阳市第六人民医院接受治疗的乙肝纤维化患者88 例作为研究对象,根据患者首次入院的病历号以随机对照方式,分为观察组和对照组,每组44 例。观察组中男20 例,女22 例,年龄42~60 岁,平均(51.63±7.01)岁,病程3~8年,平均(6.04±2.51)岁;肝功能Child-Pugh分级[5]:A 级19 例,B 级16 例,C 级9 例。对照组中男23 例,女21 例,年龄41~58 岁,平均(50.22±6.86)岁,病程2.5~7.5年,平均(5.70±2.81)岁;肝功能Child-Pugh 分级:A 级21 例,B 级17 例,C 级6 例。两组患者性别、年龄、病程、肝功能分级比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。
1.2 诊断标准
西医诊断标准:参照2015年中华医学会肝病学分会联合中华医学会感染病学分会制订的《慢性乙型肝炎防治指南》[6]中对慢性病毒性乙型肝炎合并肝纤维化的诊断标准:1)乙肝病毒e 抗体(HBeAg)阳性、乙肝病毒表面抗体(HBsAg)阳性,并伴随肝酶持续或反复升高、乙型肝炎病毒(HBV)DNA复制活跃,以及肝组织病理活检提示炎性改变。或HbeAg 阴性,但免疫发光检测多次HBsAg(+),并伴随肝酶持续或反复升高、HBV 病毒DNA 复制活跃,以及肝组织病理活检提示炎性改变。2)通过肝组织病理活检、影像学检查及理化指标确诊存在肝纤维化。
中医诊断标准:参照《肝纤维化中西医结合诊疗指南》中诊断标准:神疲倦怠,胁肋不舒(疼痛性质无特异性),食欲不振,面色晦暗,消瘦,舌质紫暗,有瘀斑瘀点,可伴舌下静脉瘀血曲张,脉弦涩、弦细[7]。
1.3 纳入及排除标准
纳入标准:1)符合乙肝纤维化的西医诊断和中医诊断标准;2)参与本研究的患者及家属均已签署了知情同意书。
排除标准:1)其他因素导致的肝脏纤维化,如酒精性、脂肪性肝病等;2)合并失代偿期肝衰竭,以及肝脏原发或继发恶性肿瘤;3)严重精神或神经系统疾病;4)对核苷类药物不耐受或过敏;5)心、脑、肾等重要脏器功能不全;6)妊娠或哺乳期。
1.4 治疗方法
两组患者予以相同饮食结构,包括充足蛋白,适当碳水化合物、维生素、脂肪等,控制钠盐摄入;予以常规保肝降酶治疗,以及对胃肠消化道、神经系统等乙肝纤维化症候群进行相应基础治疗;嘱患者卧床休息,适量运动。对照组应用恩替卡韦分散片(江苏正大天晴药业股份有限公司,国药准字H20100019),0.5 mg×7 片,0.5 mg/次,1 次/d,晨起空腹口服;观察组在对照组治疗基础上采用中成药扶正化瘀片(上海黄海制药有限责任公司,国药准字Z20050546,0.4 g×96 粒),0.8 g/次,3 次/d,口服。无特殊情况下,嘱患者不间断按时服药,24 周为1 个疗程,共治疗4 个疗程即96 周。
1.5 临床评价
1)肝纤维化指标:包括透明质酸酶(HA)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、层粘连蛋白(LN)及Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)。2)胃蛋白酶原:包括胃蛋白酶原Ⅰ(PGⅠ)和胃蛋白酶原Ⅱ(PGⅡ),可以反映肝脏纤维化患者胃黏膜微循环损伤情况,其损伤程度可随肝脏纤维化程度加重而加重。3)中医证候积分:依据2002 版《中药新药临床研究指导原则》对两组患者的中医证候进行量化评分,包括胁肋不舒、神疲倦怠、腹胀纳呆、舌暗脉涩,按照轻、中、重进行评分,2 分为轻度,4 分为中度,6 分为重度[8]。4)疗效判定标准:显效:治疗后肝组织病理活检证实纤维化分期下降2 期以上,肝功能恢复正常,以及肝纤维化指标(HA、PCⅢ、LN 及Ⅳ-C)降低50%以上或恢复正常;有效:治疗后肝组织病理活检证实纤维化分期下降1~2期,肝功能有所改善,肝纤维化指标(HA、PCⅢ、LN 及IV-C)降低25%~50%;无效:未达上述标准[7]。治疗有效率(%)=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。
1.6 统计学分析
采用SPSS 22.0 统计软件对数据进行分析,计量资料以±s表示,应用t检验;计数资料以百分率表示,行χ2检验。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组肝脏纤维化指标比较
治疗前两组HA、PCⅢ、LN 及Ⅳ-C 水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后观察组HA、PCⅢ、LN 及Ⅳ-C 水平均显著低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。
表1 两组患者肝脏纤维化指标比较(μg/L,±s)
表1 两组患者肝脏纤维化指标比较(μg/L,±s)
注:与本组治疗前比较,aP<0.05;与对照组治疗后比较,bP<0.05
组别 例数 HA PCⅢ 对照组 44 治疗前 218.06±52.83 245.20±50.08 治疗后 203.50±48.26a 192.18±40.75a 观察组 44 治疗前 220.13±50.79 236.95±51.23 治疗后 131.77±43.18ab 113.07±35.24ab组别 例数 LN Ⅳ-C 对照组 44 治疗前 177.11±38.40 172.88±37.64 治疗后 150.87±40.06a 147.27±41.78a 观察组 44 治疗前 175.83±41.00 173.05±40.02 治疗后 110.23±37.13ab 103.92±40.08ab
2.2 两组血清胃蛋白酶原水平比较
治疗前,两组血清胃蛋白酶亚型水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后两组PGⅠ和PGⅡ水平均显著降低,且观察组均优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。
表2 两组患者血清胃蛋白酶水平比较(μg/L,±s)
表2 两组患者血清胃蛋白酶水平比较(μg/L,±s)
注:与本组治疗前比较,aP<0.05;与对照组治疗后比较,bP<0.05
组别 例数 PGⅠ PGⅡ 对照组 44 治疗前 200.02±40.13 21.37±5.67 治疗后 175.87±36.55a 18.29±5.03a观察组 44 治疗前 198.33±39.26 20.84±5.79 治疗后 128.55±35.86ab 14.30±5.66ab
2.3 两组中医证候积分比较
治疗前,两组中医证候积分比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后两组中医证候积分均显著降低,且观察组均优于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。
表3 两组患者中医证候积分比较(分,±s)
表3 两组患者中医证候积分比较(分,±s)
注:与本组治疗前比较,aP<0.05;与对照组治疗后比较,bP<0.05
组别 例数 胁肋不舒 神疲倦怠 对照组 44 治疗前 3.05±0.40 2.88±0.50 治疗后 2.50±0.61a 2.30±0.52a 观察组 44 治疗前 2.97±0.51 2.76±0.53 治疗后 1.37±0.46ab 1.16±0.63ab 组别 例数 腹胀纳呆 舌暗脉涩 对照组 44 治疗前 2.55±0.39 2.47±0.33 治疗后 1.86±0.42a 1.86±0.35a 观察组 44 治疗前 2.60±0.35 2.56±0.40 治疗后 0.99±0.50ab 1.12±0.28ab
2.4 两组临床疗效比较
观察组的治疗有效率明显高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。
表4 两组患者临床疗效比较
3 讨论
慢性乙型病毒性肝炎是以HBV 病毒感染为主的、多种因素共同参与所致的肝脏炎性疾病,不加以抑制HBV 病毒复制可引起肝脏细胞反复损伤,加速肝纤维化形成,从而导致肝硬化、肝癌等不良结局发生。在肝纤维化时期,肝内细胞外基质的合成大于降解速度,是乙型病毒性肝炎进展至肝硬化的重要病理过渡阶段,具有一定可逆性[9]。在此阶段予以适当治疗,对于延缓病情,乃至逆转结局至关重要[10]。从抗病毒、调节免疫、保肝降酶等抗乙肝纤维化及其综合征的诸多方案中,抗病毒治疗是目前相关领域专家公认的有效方法,主要采用核苷(酸)类似物(NAs)进行治疗[11]。恩替卡韦作为NAs 代表药物,通过竞争性结合HBV 核苷酸底物、抑制HBV 病毒逆转录活性物质达到抑制HBV 合成的目的。随着中医药事业的兴起,中医药治疗对延缓、逆转肝纤维化方面的确切疗效已得到诸多国外专家、学者的接受及认可。
祖国医学认为肝纤维化—“癥瘕”“肝积”是肝炎—“黄疸”“胁痛”的后期演变结果,以肝胆、脾胃、肾虚为本,湿、热、瘀、毒为标实,正虚与瘀血是本病的重要病理机制。本研究选取的扶正化瘀片秉承“扶正益肝,活血化瘀”治疗原则,治疗乙肝纤维化具有较好临床疗效。其中主药丹参具有活血化瘀、清心凉血功效;虫草菌作为补肺、脾、肾、肝之扶正药,对乙型病毒性肝炎HBV 病毒复制(即邪气)所致正气亏损具有良好补益作用;绞股蓝健脾益气同时,具有清热解毒作用;桃仁活血化瘀,与丹参配合增强方中活血化瘀之效;五味子味酸,能生津止渴,对于滋补肝肾之阴具有良好作用。方中各药联合应用,以活血化瘀为主,兼以扶助肝胆、脾胃正气,滋补肝肾之阴。本研究结果显示,治疗后观察组HA、PCⅢ、LN 及Ⅳ-C 水平以及中医证候积分均显著低于对照组,治疗有效率明显高于对照组。表明扶正化瘀片联合西药对延缓肝纤维化进展,以及改善临床症状、疗效等方面,优势明显。马婷等[12]对扶正化瘀片联合西药进行研究时,提供了两者结合治疗通过有效降低肝脏炎症及提升HBV 病毒转阴率来延缓肝纤维化进程的客观证据,亦证实了本研究结果的有效性。
有研究表明,多数肝纤维化、肝硬化患者均合并有不同程度的胃黏膜损伤,临床上可表现为食欲不振、恶心腹胀,甚至呕少量血液等消化道症状,且随着肝纤维化进展而加重[13]。PG 是由胃黏膜主细胞分泌的胃蛋白酶前体,可通过表达胃黏膜损伤及病变程度情况来反映肝纤维化发展情况。张芙蓉等[14]将不同程度肝纤维化、肝硬化患者及正常人群的胃黏膜血清PG 进行比较研究,得出与上述研究相同的结论,即PG 水平随肝纤维化进展而升高。本研究中治疗前两组血清胃蛋白酶亚型水平比较差异无统计学意义,治疗后两组PGⅠ和PGⅡ水平均显著降低,且观察组均优于对照组。表明扶正化瘀片联合西药可降低血清PG 水平,改善乙肝纤维化患者的胃黏膜损伤情况,即祖国医学的“扶正、补脾胃”,从侧面验证了中西医疗法的有效性。HA、Ⅳ-C、PCⅢ、LN均属于肝脏的细胞外基质,其中HA 是由间质细胞合成、肝血窦内皮细胞摄入,可直观反映机体实时肝脏活动及损伤情况;PCⅢ作为Ⅲ型胶原的前体,亦是反映肝脏炎症坏死、肝纤维化活动性的血清标志物;IV-C 是肝脏基底膜的重要组成成分,可反映基底膜胶原的更新情况,是判定肝脏纤维化程度的重要指标,而LN 是基底膜的主要糖蛋白成分,其含量与肝纤维化及门脉高压程度成正比。肝炎-肝纤维化-肝硬化的病情进展过程中,HA、PCⅢ、LN 及Ⅳ-C水平的动态演变对疾病的活动性和预后具有重要意义。本研究中治疗后两者患者HA、PCⅢ、LN 及Ⅳ-C 水平均有改善,且观察组HA、PCⅢ、LN 及Ⅳ-C 水平均优于对照组。
综上所述,扶正化瘀片联合西药可显著提高乙肝纤维化患者的临床疗效,延缓肝纤维化进程,改善肝纤维化导致的胃黏膜损伤状态。