研析奥氮平治疗老年晚期癌症患者抑郁状态的血药浓度与临床疗效关系*

郭 蕊 ，丁选胜 ，刘思敏 ，曹 慧 ，叶小连 ，张晋萍 南京大学医学院附属鼓楼医院 药学部，南京 10008；中国药科大学 基础医学与临床药学学院，南京 10009

奥氮平（Olanzapine，OLA）是目前临床应用较为广泛的二代抗精神病药物，具有起效快、停用率低、不受饮食影响等优势。近年来有多项研究[1，2]表明，奥氮平不仅对精神分裂症、躁狂症等症状疗效优异，而且在癌症相关抑郁状态方面也表现出良好的临床效益。在当前国内外关于奥氮平血药浓度的研究[3，4]中，以 10～20 ng·mL-1为奥氮平治疗精神分裂症的最低有效血药浓度，却鲜有文献报道奥氮平用于治疗癌症相关抑郁状态的有效血药浓度。同时，奥氮平具有较大的个体差异性，影响其临床治疗效果，并可导致较高的不良反应发生率[5]。因此，本研究探究奥氮平治疗老年晚期癌症患者抑郁状态的有效血药浓度与剂量、临床疗效、不良反应的相关性，旨在为奥氮平个体化治疗方案的制定、降低不良反应发生风险、提高其临床疗效提供理论参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2016年9月～2018年1月在南京鼓楼医院老年科入住的癌症患者80例。其中，女性18例，男性62例；年龄 60～89 岁，平均年龄（70.91±8.97）岁；平均体质量（61.47±5.37）kg；肺癌 39 例，肠癌 16 例，胃癌11例，膀胱癌8例，其他癌6例。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：（1）年龄≥60 岁；（2）符合美国精神障碍诊断与统计手册第四版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder.4th，DSM-Ⅳ）；（3）汉密尔顿抑郁量表 （Hamilton Depression Scale，HAMD）-24版本评分≥8分；（4）病理学、细胞学检查确诊为癌症晚期；（5）患者使用奥氮平前，血象、肝肾功能、心功能无显著异常；（6）无语言沟通障碍，具备良好理解能力；（7）知情并同意参加本研究。

排除标准：（1）对奥氮平或片剂中辅料过敏的患者；（2）服用利血平或其他可能诱发抑郁情绪的药物；（3）正在服用与奥氮平有相互作用导致奥氮平药动学、药效学变化的药物。

1.3 治疗方法

收集患者血样。以精神科两位主治医师明确的诊断结果显示抑郁阳性的患者，于每日早8时给予奥氮平 （国药准字H20163165，齐鲁制药有限公司），起始剂量每天2.5～5mg，第2周根据病情、不良反应调整剂量（每日剂量最多不超过10mg），持续观察4周。对症治疗出现的不良反应。

1.4 观察指标

1.4.1 血药浓度检测 在患者连续服药第4周末，次日服药前采集患者静脉血2mL，采用全自动二维液相色谱法（2D-LC/UV）检测奥氮平血清药物浓度（C奥氮平）[6]。绘制血药浓度受试者工作曲线（ROC）曲线。以 ROC 曲线下面积（Area Under Curve，AUC）用于综合评价试验结果的准确性，一般认为，在AUC＞0.5时，越接近1说明诊断的准确性越高[2]。ROC曲线最佳截断值为曲线上最靠近左上方的点，结合统计计算约登指数 （约登指数=敏感度＋特异性-1）最大值，即最佳截断值。

1.4.2 临床疗效 HAMD-24量表评估患者抑郁状态，评估时间为治疗前及治疗后第1、2、3、4周末。疗效评定标准为HAMD-24量表减分率≥25%为有效，＜25%为无效[7]。减分率=[（治疗前评分-治疗后第n 周末评分）/治疗前评分]×100%。

1.5 统计学方法

采用SPSS23.0统计软件分析数据。计数资料以频数和百分率表示。计量资料以均数±标准差（x±s）表示。组间比较采用t检验（计量资料呈正态分布）或非参数检验（计量资料呈非正态分布）；3组比较采用单因素方差分析 （计量资料呈正态分布）或Kruskal-Wallis H非参数检验 （计量资料呈非正态分布）。相关分析用Pearson相关分析或Spearman非参数相关分析。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 血药浓度与剂量相关性分析

以C奥氮平为因变量，奥氮平D日为自变量作线性回归分析，得到方程为 C奥氮平=12.75×D日+8.23（r=0.634，P＜0.001），提示奥氮平血药浓度与给药日剂量呈正相关。

2.2 血药浓度与疗效相关性分析

2.2.1 临床疗效影响因素Logistic分析 治疗的第1、2、3、4周末，有效组患者与无效组患者奥氮平日剂量（D日）、C奥氮平、HAMD-24量表减分率均存在显著性差异（P＜0.05），有效组患者与无效组患者性别未发现存在显著性差异（P＞0.05）。见表 1。

表1 有效组与无效组组间比较

采用Logistic回归法分析奥氮平临床疗效的影响因素，见表2。经单因素分析，P＜0.05的影响因素包括年龄和奥氮平血药浓度，将以上2个影响因素纳入多因素回归分析，最终得到方程为：Logit（P）=-6.994-0.189年龄+1.430C奥氮平。见表 2。

表2 临床疗效影响单因素、多因素回归分析

2.2.2 最低有效血药浓度ROC曲线构建 以C奥氮平为疗效的预测因子构建第 1、2、3、4 周 ROC曲线，曲线下面积（AUC）、灵敏度（Se）、特异度（Sp）、约登指数（J）见图 1。第 1、2、3、4 周，J最大时对应的曲线最佳临界值分别为 11.18、13.89、11.55、12.44ng·mL-1。

2.3 血药浓度与不良反应相关性分析

患者服用奥氮平期间常见的不良反应为口干、便秘、嗜睡、心动过速等，但症状大多一过性或程度较轻，对治疗无大碍，见表3。在治疗期间观察对象TESS 评分与 C奥氮平无统计学意义（P＞0.05）。见表 4。

图1 奥氮平血药浓度预判临床疗效的ROC曲线

表3 治疗期间出现的主要不良反应（n=80）

表4 血药浓度与不良反应相关性

3 讨 论

本研究以老年晚期癌症患者为研究对象，纳入80个病例，再给予2.5～10mg奥氮平连续服用4周，监测患者血药浓度，结合每周患者抑郁状态评分并计算减分率，考虑调整剂量，应用线性回归方程分析奥氮平剂量与血药浓度相关性，运用Logistic回归和ROC曲线分析奥氮平血药浓度与临床疗效相关性，以及奥氮平治疗抑郁状态有效血药浓度。

本研究得到线性回归方程表明，奥氮平血药浓度与 D日呈正相关（r=0.634，P＜0.001），故建议临床关注奥氮平个体化用药剂量，尤其是代谢能力减弱的老年癌症患者的给药剂量，同时密切监测血药浓度，以避免发生不良反应。由表1看出，治疗的第1、2、3、4 周末，有效组患者 D日、C奥氮平、HAMD-24 量表减分率均显著高于无效组患者D日、C奥氮平、HAMD-24量表减分率，且差异有统计学意义（P＜0.05），提示奥氮平血药浓度会影响治疗老年癌症患者抑郁状态的临床效果。同时，本研究以是否有效为因变量，纳入性别、年龄、体质量、肌酐清除率、C奥氮平、癌症类型等影响因素进行Logistic回归分析，得到方程为 Logit （P）=-6.994-0.189年龄+1.430C奥氮平，结果为年龄大、奥氮平血药浓度低是奥氮平治疗老年癌症患者抑郁状态的效果不理想的影响因素，因此临床可通过增加奥氮平日剂量，提高其血药浓度，从而使得抑郁状态的得到更加有效的治疗。

目前，有研究[6]报道，奥氮平用于治疗精神分裂症及抑郁症的有效最低浓度为10 ng·mL-1，而关于奥氮平用于老年晚期癌症患者抑郁状态适宜血药浓度的研究还较少。ROC曲线分析可以通过图示方法结合不同预测因子临界点的灵敏度和特异度，计算得到ROC曲线下面积，从而得到最佳预测临界点，不仅用于医药学诊断、预测试验评价，也应用于探究评估具有良好临床疗效的血药浓度[8]。本研究以Logistic回归分析，建立最终方程模型得到的影响因子血药浓度作为临床疗效预测因子绘制第1、2、3、4周ROC曲线，得到这4周约登指数最大时相应的血药浓度最佳临界值点（即最低有效血药浓度临界值） 分别为 11.18、13.89、11.55、12.44 ng·mL-1，即可将11～14 ng·mL-1作为奥氮平治疗老年晚期癌症患者抑郁状态的最低有效血药浓度范围。Cordeiro Q等[6]报道，奥氮平治疗抑郁障碍最低有效浓度为23 ng·mL-1；吴荣祥等[3]报道，奥氮平治疗精神障碍最低有效浓度为10 ng·mL-1。本研究分析得到4周的最低有效血药浓度均与文献报道不同的原因可能有：①采用的疗效指标为HAMD-24量表减分率，而文献采用简明精神病评定量表 （Brief Psychiatric Rating Scale，BPRS）减分率评定；②对象为抑郁状态的患者，其抑郁症状严重程度较文献中精神疾病患者或抑郁障碍患者轻，因此达到缓解老年晚期癌症患者抑郁状态的最低有效血药浓度低于缓解精神障碍患者的奥氮平最低有效浓度。

本研究结果未表明，奥氮平血药浓度与TESS量表评分存在相关性，与Julia K等[9]的结果一致。但在用药过程中患者主要出现了一过性或程度较轻的不良反应症状，如口干、便秘、嗜睡、心动过速等，这可能因为奥氮平与多巴胺受体、五羟色胺受体、毒蕈碱受体、组胺受体等有较高亲和力[10]，出现不良反应的患者经过对症治疗后均可缓解。

综上所述，奥氮平治疗老年癌症患者抑郁状态应注重依据血药浓度监测和临床治疗效果确定个体化给药剂量，同时本研究也为临床治疗特定患者提供了最低有效浓度范围的参考；但仍需要进一步作大样本、多中心研究，以证实本研究的结果。