基于国家专利的中药复方调治病毒性心肌炎用药规律研究

但文超 何庆勇 王阶 郭建波 曲艺

摘要：目的  分析调治病毒性心肌炎中药复方专利的用药配伍规律，为中药新药研发、专利保护提供参考。方法  计算机检索国家知识产权局专利公布公告网站（http：//epub.sipo.gov.cn）建库至2018年7月31日调治病毒性心肌炎的中药复方专利数据。采用中医传承辅助平台（V2.5）进行频次统计、关联规则、复杂网络、熵聚类等分析。结果  纳入中药复方专利179项，涉及药物712味，最常见的主治证候为气阴两虚证（52次，29.05%）;最常用的药物为麦冬（75次，41.90%）、五味子（75次，41.90%），最常用的对药为麦冬-五味子（49次，27.37%），常用的角藥有麦冬-丹参-五味子（30次，16.76%）、麦冬-党参-五味子（25次，13.97%）等;高置信度关联规则有“炙甘草-当归→五味子”“麦冬-黄连→五味子”“黄连-党参→五味子”等;核心药物为麦冬、五味子、丹参等;新处方有“板蓝根-薄荷-荆芥-黄芩-磁石”“半夏-白术-炙甘草-茯神-远志-当归”“丹参-黄连-连翘-党参-柴胡”等。结论  临床研发调治病毒性心肌炎中药可针对其常见主治证候，活用益气、养阴、活血、祛瘀、行气之品，灵活处方以提高临床疗效。

关键词：病毒性心肌炎;专利;配伍规律;中药复方;证候

中图分类号：R259.422.11;R2-05    文献标识码：A    文章编号：1005-5304（2019）07-0094-05

Abstract： Objective To analyze the medication and compatibility rules of compound TCM patents for treatment of viral myocarditis; To provide references for research and development of new TCM and patent protection. Methods All compound TCM patents related to the treatment of viral myocarditis were extracted from the national patent database （http：//epub.sipo.gov.cn） from the establishment of the database to 31st， July 2018. TCM Inheritance Support System （V2.5） was used to conduct frequency statistics， association rules， complex network， and entropy clustering. Results Totally 179 compound TCM patents were included， involving 712 kinds of Chinese materia medica， and the most common syndrome was deficiency of both qi and yin syndrome （52 times， accounting for 29.05%）. The most common Chinese materia medica was Ophiopogonis Radix （75 times， accounting for 41.90%） and Schisandrae Chinensis Fructus （75 times， accounting for 41.90%）. The most common medical combination was Ophiopogonis Radix - Schisandrae Chinensis Fructus （49 times， accounting for 27.37%）. The most common triple combinations were Ophiopogonis Radix - Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma - Ophiopogonis Radix （30 times， accounting for 16.76%） and Ophiopogonis Radix - Codonopsis Radix - Ophiopogonis Radix （25 times， accounting for 13.97%）. Confidence-based association rules were “Glycyrrhizae Radix et Rhizoma Praeparata cum Melle - AngelicaeSinensis Radix→Schisandrae Chinensis Fructus”， “Ophiopogonis Radix - Coptidis Rhizoma→Schisandrae Chinensis Fructus”， “Coptidis Rhizoma - Codonopsis Radix→Schisandrae Chinensis Fructus”. The core medicines were Ophiopogonis Radix， Schisandrae Chinensis Fructus， and Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma. The new prescriptions were “Isatidis Radix - Menthae Haplocalycis Herba - Schizonepetae Herba - Astragali Radix - Magnetitum”， “Pinelliae Rhizoma - Atractylodis Macrocephalae Rhizoma - Glycyrrhizae Radix et Rhizoma Praeparata cum Melle - Poria - Polygalae Radix - Angelicae Sinensis Radix”， and “Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma - Coptidis Rhizoma - Forsythiae Fructus - Codonopsis Radix - Bupleuri Radix”. Conclusion Clinical research and development of new TCM for the treatment of viral myocarditis should give priority to main syndromes， flexibly using medicines for tonifying qi， nourishing yin， activating blood circulation， dissipating blood stasis， and motivating qi to promote clinical efficacy.

Keywords： viral myocarditis; patents; compatibility rules; compound TCM; syndromes

目前，我国病毒性心肌炎发病率有所增高，现代医学尚无理想调治方案[1]，免疫调治和特定的抗病毒调治对于病毒性心肌炎尚未展示明确的临床疗效。心肌炎占年轻人心源性猝死因素的比重达12%，约9%的病毒性心肌炎患者，其后心肌炎多发展为扩张型心肌病[2]。病毒性心肌炎调治不当可能发展为急性心力衰竭、心源性休克，甚至猝死。因此，及時调治病毒性心肌炎对改善患者预后具有重要意义。

中医通过对病毒性心肌炎的病因、病机整体把握，辨证论治，疗效确切，相关研究逐渐受到重视并取得了一定成果。中药复方专利作为中医药市场发展的重要组成部分，多为临床长期经验的结晶，多有效验且可重复性强。挖掘国家专利数据库的复方配伍关系对于新药研究的前期基础工作有指导作用[3]。本研究挖掘国家专利数据库中调治病毒性心肌炎中药复方专利数据，分析其用药配伍规律，为中药新药研发、专利保护提供参考。

1  资料与方法

1.1  数据来源

登录“国家知识产权局-中国专利公布公告”网站（http：//epub.sipo.gov.cn），在高级查询选项中同时选取“发明授权”及“发明公布”，分别在“文本-名称”项目中以“心肌炎and中药”“病毒性心肌炎and中药”、“心肌炎and草药”同时进行检索，对初检结果进行合并、筛选后得到最终检索结果。检索时间范围为建库至2018年7月31日。

1.2  纳入与排除标准

纳入标准：国家专利数据库全国行政区划范围内调治病毒性心肌炎的中药复方专利;国家专利数据库调治病毒性心肌炎含中药提取物的专利;专利项目名称未明确说明调治病毒性心肌炎，但发明专利详情页中说明可调治病毒性心肌炎的专利。

排除标准：非调治病毒性心肌炎的专利;排除食品、饮品、保健品类专利。

1.3  数据规范及录入

药物名称规范参照2015年版《中华人民共和国药典》[4]，如“元参”规范为“玄参”。若专利数据未明确炮制方法则按原数据录入，如“半夏”等。若《中华人民共和国药典》未收录则参考2006年版《中药大辞典》[5]。复方若包含丸、散、膏、丹等剂型，则拆解为具体药物，如“益元散”拆解为“滑石、甘草、朱砂”。将每项专利复方中的中药提取物转换为对应的中药。所纳入专利中若药物组成相同而剂型、制备工艺等不同的专利仅录入1次。证候名称规范依据《中华人民共和国·中医临床诊疗术语》[6]、《中医药学名词》[7]，如“痰浊中阻”规范为“痰浊阻滞”。

双人双机独立录入2次数据并校对，将2次录入结果相异率控制在3%以下。

1.4  数据分析

Apriori通过挖掘频繁项集，并设定相关参数进行剪枝，探索事物间的内在联系。中医传承辅助平台除Apriori算法外，还可用采用复杂网络、熵聚类等分析方法对涉及疾病、证候、症状或名医经验的组方规律进行研究。本研究利用中医传承辅助平台（V2.5）数据挖掘算法及分析功能，进行频次统计，得出主治证候、常用药物情况。设定支持度个数为28（≥15%），置信度为0.99，分析对药使用情况。设定支持度个数为18（10%）、置信度为0.95，分析角药使用情况。设定支持度个数为18（10%）、置信度为0.75，分析药物间关联规则，并进行复杂网络展示。设定相关度为8、惩罚度为5，分析3味药核心组合。运用熵层次聚类算法，得到用于新处方聚类的核心药物组合。运用熵聚类方法进一步组合，得到新处方，并进行复杂网络展示。

2  结果

2.1  专利公布情况

经筛选，纳入专利179项，其中项目名称明确说明调治病毒性心肌炎的有160项，专利项目名称未明确说明调治病毒性心肌炎但发明专利详情页中说明可调治病毒性心肌炎的专利有19项。160项专利公布时间为2000年1月-2018年7月。项目名称明确说明调治病毒性心肌炎的160项专利公布时间及数量情况见图1。可见，调治病毒性心肌炎专利药物的研发逐渐受到关注。近2年数据下降可能与数据未更新完成有关。

2.2  主治证候

179项专利主治证候包括气阴两虚证、邪毒侵心证、痰瘀内阻证、痰火扰心证、气滞血瘀证、气阴两虚兼血瘀证、阴虚证、血瘀证、胸阳痹阻证9种，最常见的主治证候为气阴两虚证（52次，29.05%），见表1。

2.3  高频药物

179项专利共涉及药物712味，纳入单项专利最多57味，最少3味，平均（15±8.475）味，高频药物有麦冬（75次，41.90%）、五味子（75次，41.90%）丹参（71次，39.66%）等，见表2。

2.4  高频对药

179项专利中高频对药包括麦冬-五味子（49次，27.37%）、麦冬-丹参（43次，24.02%）、丹参-五味子（38次，21.23%）等，见表3。

2.5  高频角药

179项专利中高频角药有麦冬-丹参-五味子（30次，16.76%）、麦冬-党参-五味子（25次，13.97%）、麦冬-黄连-五味子（22次，12.29%）等，见表4。

2.6  关联规则

挖掘得到52条药物关联规则，高置信度关联规则有炙甘草-当归→五味子、麦冬-黄连→五味子、黄连-党参→五味子等，按置信度由高到低前10位结果见表5，复杂网络展示见图2。基于配伍规律的复杂网络挖掘得到核心药物为麦冬、丹参、五味子、黄芪、党参，复杂网络展示见图3。

2.7  核心组合

挖掘得到3味药核心组合30组，有川芎-大青叶-赤芍、川芎-大青叶-红花、地黄-大青叶-磁石等，见表6。

2.8  新处方

熵层次聚类算法得到用于新处方聚类的核心组合12组，见表7。熵聚类方法进一步提取得到新处方6首，包括板蓝根-薄荷-荆芥-黄芩-磁石、半夏-白术-炙甘草-茯神-远志-当归、丹参-黄连-连翘-党参-柴胡等，见表8，复杂网络展示见图4。

3  讨论

病毒性心肌炎属中医学“心悸”“胸痹”“虚劳”等范畴。本研究分析国家专利数据库调治病毒性心肌炎中药复方专利数据，纳入专利179项，涉及药物712味，得出5种高频主治证候为气阴两虚证、邪毒侵心证、痰瘀内阻证、痰火扰心证、气滞血瘀证。温邪攻心，耗伤心阴，法当益气养阴，常用麦冬、五味子。邪毒侵心，心脉瘀阻，法当清热解毒、活血祛瘀，常用丹参、金银花。调治后期气滞血瘀型患者法当行气活血，常用黄芪、丹参。

本研究通过频次分析及复杂网络分析得到高频药物有麦冬、五味子、丹参、黄芪等。五味子性温，五味俱备，功擅益气生津。药理研究表明，五味子能维持心肌纤维及线粒体结构，增强心肌抗氧化还原反应，减轻心脏毒性[8]。麦冬清心除烦、益胃生津。药理研究表明，麦冬总皂苷抗炎活性明显，能改善左室心功能及血液流变性，麦冬多糖及各部位提取物对于保护心血管系统、改善炎症作用较佳[9]。丹参活血化瘀、清心除烦，为治瘀阻心脉之要药。药理研究表明，丹参的水溶性与脂溶性成分均可抑菌抗炎、保护心肌[10]。以麦冬、五味子、丹参为核心药物，益气养阴，祛瘀活血，诚为调治气阴两虚型病毒性心肌炎的良药组合。

通过组方规律分析可知常用对药为麦冬-五味子;常用角药为麦冬-丹参-五味子;置信度较高的药物关联规则有炙甘草-当归→五味子（0.95）、麦冬-黄连→五味子（0.92）、黄连-党参→五味子（0.90）;基于复杂网络发现核心药物为麦冬、五味子、丹参等;通过熵聚类提取出的新处方有板蓝根-薄荷-荆芥-黄芩-磁石、半夏-白术-炙甘草-茯神-远志-当归、丹参-黄连-连翘-党参-柴胡等。

本研究依据国家专利数据库调治病毒性心肌炎复方专利得出一定用药规律。其中部分专利未对复方适用的病毒性心肌炎中医证型作出说明，故本研究在统计证候分型方面具有一定的主观判定因素，可能存在局限性。病毒性心肌炎临床分急性期、迁延期和慢性期，针对不同阶段的调治，其配伍规律仍值得发掘。现有中药专利复方对急性加重型、猝死型病毒性心肌炎的疗效仍缺乏有效证据。后续研究将继续结合药物功效与药理、名老中医诊治病毒性心肌炎的临床经验，全面综合文献、数据进行。临床研发调治病毒性心肌炎中药新药，可根据现有复方专利数据规律，对主治证候、配伍处方加以优选，活用益气、养阴、活血、祛瘀、行气之品，灵活处方，以提升临床疗效。

参考文献：

[1] 张军平.我国病毒性心肌炎流行病学分析[C]//中国中西医结合学会心血管专业委员会，中华中医药学会介入心脏病专家委员会，黄河心血管病防治论坛组委会.第二届全国中西医结合心血管病中青年论坛暨第二届黄河心血管病防治论坛资料汇编.中国中西医结合学会，2011：5.

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[3] 郭建波，何庆勇，王阶，等.基于国家专利的中药复方治疗心力衰竭用药规律研究[J].中国中医药信息杂志，2018，25（8）：98-101.

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[5] 南京中醫药大学.中药大辞典[M].上海：上海科学技术出版社，2006.

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[9] 彭婉，马骁，王建，等.麦冬化学成分及药理作用研究进展[J].中草药， 2018，49（2）：477-488.

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