制药用压缩空气制备系统及质量标准

唐伯爵 刘继英

摘 要：压缩空气作为一种重要的动力源和介质广泛应用于在制药工业生产中。主要体现在：系统控制、阀门开关动力、微生物生长过程中氧气的来源、部分气动泵的动力气源、除菌过滤的动力以及各类反应罐的无菌保障等。因此压缩空气质量的优劣对制药工业生产造成直接的影响。制药用压缩空气国内目前尚无统一的，强制性的法归质量标准，本文综合制药用压缩空气质量标准，介绍了影响压缩空气洁净度的主要指标，如悬浮微粒、压力露点、含油量和微生物限度等，推荐了制药工业压缩空气的质量标准。

关键词：压缩空气质量标准；悬浮微粒；压力露点；含油量；微生物限度

中图分类号：TQ460.4 文献标识码：A 文章编号：1671-2064（2019）15-0086-02

在生物制药工业和生命科学领域压缩气体的应用非常广泛，压缩空气常用于如各类发酵、细胞培养反应器、病毒培养反应器、动力系统，化学合成，哺乳动物细胞培养，湿冷/冷冻，发酵。

1 压缩空气气源系统的组成

为确保稳定的压缩空气供应，需要一个稳定的压缩空气系统来完成压缩空气的制备、储存、输送。在压缩空气系统中，由产生、处理和储存压缩空气的设备所组成的系统，称为气源系统。压缩空气主要通过空气压缩机将空气压缩后取得，在气源系统中从空气压缩机直接排出的空气中含有很多杂质，其中主要由水分、颗粒杂质所构成，而在空气压缩的过程中，又会有空气压缩机的润滑油混入，因此如果不对其进行处理而直接使用，空气中的杂质会对系统中的元件造成很大的危害，导致异常故障以及工艺失败。压缩空气的制备过程中，新制备的压缩空气温度较高其含水量很高相对湿度接近100%，如果不对其进行干燥处理并控制水分，随着其在管道的冷却，其水份将大量析出，在压缩空气系统中，将会给使用者带来诸多的弊端，如执行器损坏，电路烧毁，加速管道腐蚀，甚至直接影响产品质量。因此，在空气经压缩机进行压缩后还不能直接使用，必须进行必要的干燥，除油，去除颗粒的处理后才可使用。空气的净化处理设备主要由后部冷却器、气水分离器、干燥机（吸附式或冷冻式）、自动排水排污阀、精密过滤器等根据不同的工艺要求组成一个完整的系统。

压缩空气滤器重要性：

精密过滤器主要用于压缩空气的颗粒去除。主要通过不通孔径的滤芯达到截留不同种类，不同粒径颗粒的目的。滤芯一般主要用在油过滤、颗粒过滤等。除去过滤介质中少量杂质，可保护设备的正常工作或者空气的洁净，当流体经过过滤器中具有一定精度的滤芯后，其杂质被阻挡，而清洁的气体通过滤芯流出。

过滤器滤芯能够受到污染的介质被净化，达到我们生产、生活所需要的洁净状态，具有一定的洁净度。过滤器滤芯使用范围非常广泛，大到工业生产如钢铁冶炼、电力生产、海洋净化等等，小到生活饮用水处理、生活垃圾在利用、汽车燃用过滤、自行车润滑油过滤等等，所以说，我们生活当中洁净技术都在使用过滤器、滤芯。过滤器滤芯根據使用介质分为：空气过滤器滤芯、水过滤器滤芯、油过滤器滤芯。

2 压缩空气质量标准概述

ISO 8573的这一部分规定了压缩空气的颗粒、水和油的纯度等级，与空气压缩空气系统中指定或测量空气的位置无关。压缩空气中的三种主要的杂质是固体颗粒、水和油，它们相互影响。

容积流量：通俗的讲在所要求的排气压力下，空压机单位时间内排出的气体容积，折算到进气状态，也即第一级进气接管处的吸气压力与吸气温度和湿度时的容积值。也就是吸气的容积。

油：含有6个或更多的碳原子碳氢化学物的混合物。

气体含油量：单位体积的压缩气体中所含的油（包括油滴、油蒸气）的质量。单位：mg/m3，可以用PM表示。

露点：湿空气在等压力下冷却，使空气里原来所含未饱和水蒸汽变成饱和水蒸汽的温度，或者说，当空气的温度降低到某一温度时，空气里原来所含未饱和水蒸汽就达到了饱和状态，此温度就是该气体的露点温度。又分为压力露点和大气露点。

微生物：集落形成单位，可能是细菌、真菌或酵母。

2.1 压缩空气质量监控

质量监控与气体用点所处地域环境有关。通常要求尘埃粒子与浮游菌等同或高于气体所在环境的质量级别。

工艺用气可能会根据用户的要求在较低露点或负露点值下运行。在低湿度下运行的工艺用气会使降低微生物生长或存活。

一个完善的压缩空气系统，URS中特别的要求，一般通过特别的设计确保工艺用气生产方便清洁。（例如，完整的排水系统）。工艺用气一般不会设计灭菌。灭菌一般是在无菌应用的终端过滤器，根据需求来灭菌。这些部分通常是气体系统的末端和无菌应用程序中使用的连接生产设备的一部分。微生物的控制通常是由用点上0.2μm除菌过滤器完成。

应该通过风险分析来确定采样点策略。应能代表工艺用气使用中带来的微生物危害。工艺用气系统应设计与控制在线和POU的过滤器。内线和POU过滤器的监控策略应考虑采样点位置。监控可能会是上游或下游的过滤器也可能是两个都是。

低湿度环境通常被用于保存药品但并不能防止微生物生长，脱水是短期内防止微生物增长的一个长时间认可的方法。

2.2 压缩空气企业质量标准

制药生产用的工艺压缩空气还没有正式的国际或国家的质量标准，参照以下ISO质量等级标准及GMP对压缩空气的质量等级要求，评估并结合企业实际需求和检测方法，制定了企业压缩空气的质量标准，压缩空气气源质量等级应满足ISO8573.1（GB/T13277-911）。

2.2.1 生物粒子

颗粒纯度类在表1中被定义和定义。测量应符合ISO 8573-4规定，必要时，按ISO 8573-8测定。

如确定有一个尺寸大于5μm的颗粒，那么1～5的分类不适用。

2.2.2 湿度等级

确定和定义了湿度和液态水纯度等级。测量应符合ISO 8573-3规定，必要时，按ISO 8573-9测定。

压力露点℃，等级0，由设备使用者或制造商制定的比等级1更高的要求。

等级1≤-70℃，等级2≤-40℃，等级3≤-20℃，等级4≤+3℃，等级5，≤+7℃，等级6≤+10℃。

2.2.3 油等级

原油纯度等级的定义和定义。对油液油气溶胶测量应符合ISO规定8573-2。据认为，对于第3，4类和第X类，油蒸气含量不一定对总浓度有显著影响；因此，蒸汽的测量是可选的。它被认为是衡量油气的必要，则应使用ISO 8573-5测定。

等级总油浓度（气溶胶、液态油、油气）mg/m3。等级0，由设备使用者或制造商制定的比等级1更高的要求。等级1≤0.01mg/m3，等级2≤0.1mg/m3，等级3≤1mg/m3，等级4≤5mg/m3，等级X>5mg/m3。

2.2.4 微生物

固体粒子指标确定为0.5pm，100级时，可比照采用生物100级洁净室微生物的控制指标。不过，生物洁浄室存在人员污染的难题，压缩空气无此问题，因此，达到≤1CFUm（培养法，菌落数）井无困难。发酵用压缩空气和工艺用气的实践，均可证明当悬浮粒子数达到0.5μm，100级时，由于微生物具有复杂的属性，這些微生物限定为两类：有菌（活菌）和无菌（死菌）检出活菌的可能性甚微，但是按照GMP的要求，验证和日常监测工作仍需要做

2.2.5 微生物学污染物

没有确定微生物污染物的纯度等级； 给出污染物水平的表示。微生物污染物值应与ISO 8573-7一致测量。

气态或微生物污染物标示（可选），气体和微生物污染物应被标识为中指定的附加项目。如下所示：

—ISO 8573-6[污染物&值&计量单位]；

—ISO 8573-6[可能进一步的污染&值&计量单位]；

—ISO 8573-7[值cfu/m3]；

例如ISO 8573-1：2010[A：B：C]

—[SO2 u 0.01mg/kg]；

—[CO2 u 1mg/kg]；

—[CO u 0.1mg/kg]；

—[5（cfu）/m3]（菌落形成单位）。

3 结语

所有使用无菌工艺生产的无菌药品和生物制品必须遵循现行版药品生产质量管理规范（GMP）。在欧盟这些规范由欧盟制定为药品生产质量管理规范，附录1“无菌药品生产”。制药公司生产的产品因此必须证明药品在发行到市场及最终用户之前的每个步骤都是遵从法规来执行的，并具有可追溯性。不断提高药品质量是用药安全的根本途径之一，随着制药生产技术装备的不断升级，压缩空气作为工艺气源越来越广泛的应用于直接接触物料和间接接触产品及产品的内外包装容器，成为直接影响产品质量的重要因素，过滤效果依赖于维护和条件。较高的温度降低有效过滤的范围。测量过滤器的效率。此外，高负荷和超载会使滤器过快损坏。维护频率过滤器应确立结合专业供应商，考虑使用模式、系统设计、环境条件。监测空气质量和定期检查空气过滤器/共供气质量，药品安全不容忽视的重要关键问题，保证和提高药品生产质量的重要手段。

参考文献

[1] ISO-8573-1-2010 压缩空气-第1部分 杂质和质量等级.

[2] ISO 8573-2-2018 压缩空气 第2部分 油气溶胶含量测试方法.

[3] ISO 8573-3-1999 压缩空气 第3部分 湿度测定方法.

[4] ISO 8573-4-2019 压缩空气 第4部分 固体粒子含量测试方法.

[5] ISO 8573-7-2003 压缩空气 第7部分 微生物污染物含量测试方法.

[6] 药品生产验证指南2013（第三章工业气体的验证）.

[7] 徐文灿.洁净压缩空气系统.液压气动于密封2004年第2期（02-0024-07）.