卡维地洛对肝硬化伴顽固性腹水患者门静脉血流动力学和存活质量的影响

魏玮 相芳

肝静脉压力梯度(HVPG)>12 mmHg时，肝功能衰退、门静脉高压(PH)共同作用极有可能导致腹水，顽固性腹水为肝硬化失代偿期最为常见的表现之一，也是预后不良的重要指标[1]。研究显示，约60%～80%的肝硬化患者在10年内可出现顽固性腹水，一旦发生，其5年生存率可由80%降至50%，肝癌发生风险可增加5倍，存活者生命质量大打折扣[2]。卡维地洛的非选择性β受体阻滞作用极强，并兼具微弱的α受体阻滞作用，无内在拟交感活性突出，还可发挥显著的抗自由基、抗氧化损伤等效果，近年来被视为降低HVPG的有效药物[3]。本研究前瞻性分析卡维地洛对乙型肝炎肝硬化伴顽固性腹水患者门静脉血流动力学和生存质量的影响。

资料与方法

一、一般资料

抽取2017年9月—2018年6月期间八一医院肝病科住院的乙型肝炎肝硬化伴顽固性腹水患者为研究对象，共70例，按入院顺序给予编号后，以随机数字表法分为CAR组、PRO组，各35例，CAR组男、女分别有21例、14例，年龄39～75(50.79±7.82)岁，肝硬化病程2～11(7.36±1.56)年，顽固性腹水程度包括Ⅰ度7例、Ⅱ度22例、Ⅲ度6例；PRO组男、女分别有23例、12例，年龄39～75(51.66±7.34)岁，肝硬化病程2～12(7.29±1.62)年，顽固性腹水程度包括Ⅰ度6例、Ⅱ度24例、Ⅲ度5例；两组各项基线资料对比差异无统计学意义(P>0.05)。本次研究通过了医院伦理委员会审核。

入选标准：年龄20～65岁；根据临床特点、影像学检查、生化指标或肝活组织检查最终诊断为乙肝肝硬化代偿期，符合中华医学会肝病学分会2010年拟定的相关诊断标准[4]，且HVPG>12 mmHg；伴顽固性腹水，即B超结果提示有腹水，且对安体舒通或呋塞米治疗不敏感或治疗性腹腔穿刺后迅速复发；对本研究意义知情且同意，治疗依从性良好。

排除标准：确诊的失代偿期肝硬化、肝癌；非顽固性腹水；酒精性、药物性、自身免疫及其他肝炎病毒重叠感染等引起的代偿期肝硬化；合并肝脏以外的其他器官功能障碍；伴随甲亢、自身免疫性疾病、严重器质性疾病、凝血功能障碍、精神疾病；对卡维地洛过敏、普萘洛尔过敏。

二、治疗方法

所有患者办理住院后卧床休息，给予低盐、高蛋白饮食，配合核苷酸、抗病毒、抗感染、护肝、退黄等对症支持治疗。在此基础上，CAR组予以口服卡维地洛(国药准字H20113020，辰欣药业股份有限公司，规格6.25 mg)，起始剂量12.5 mg，1次/d；PRO组口服普萘洛尔(国药准字H32020902，江苏华阳制药有限公司，规格10 mg)，起始剂量10 mg，1次/d；两组患者前3日进行药物剂量滴定，治疗期间均密切监测血压、心率，使心率不低于服药前的25%或≥55次/min，血压≥90/55 mmHg，根据血压、心率监测结果可适当药物剂量，但需确保卡维地洛最大剂量为12.5 mg，2次/d；普萘洛尔最大剂量为15 mg，3次/d。剂量稳定后观察患者不良反应情况，并做好记录与针对性干预。治疗4周后继续随访4周观察效果。

三、观察指标

结合B超检查结果评定腹水消退情况，拟定评估标准，将结果分为4极，即腹水消退：腹水消失且维持时间>4周；腹水部分缓解：腹水显著减少(>50%)且维持时间>3周为；腹水稳定：腹水有所减少(≤50%)；腹水进展：腹水未见减少或增加。

门静脉血流动力学：超声下观察和检测门静脉内径(DPV)、门静脉血流速度(VPV)及门静脉血流量(PVF)。

检测HVPG：X线透视下，导丝辅助球囊导管进入肝右静脉主干，碘海醇造影推注后连接自动测压仪读取肝静脉自由压(FHVP)；导丝引导下继续进球囊导管至肝静脉末端，扩张球囊完全阻断肝静脉后连接自动测压仪读取肝静脉楔压(WHVP)；最后得出HVPG(即HVPG=WHVP-FHVP)。

生存质量评估：采用WHO生存质量测定简式量表(World Health Organization Quality of Life Assessment Instrument Brief Version，WHOQOL-BREF)评分中文版[5]评定，评估内容涉及生理、心理、社会关系、环境4大领域，得分越高提示对应领域生存质量越好。

四、统计学方法

结 果

一、两组腹水消退情况比较

治疗后CAR组腹水消退效果明显优于PRO，腹水消退情况分布差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组腹水消退情况比较

注：Z=4.033，P=0.045

二、两组治疗前后门静脉血流动力学指标比较

治疗前两组门静脉血流动力学差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后DPV、VPV、PVF均明显减小(P<0.05)，且CAR组DPV、VPV、PVF均小于PRO组(P<0.05)。见表2。

三、两组治疗前后HVPG比较

治疗前两组FHVP、WHVP、HVPG差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后FHVP未见明显改变(P>0.05)，WHVP、HVPG均明显降低(P<0.05)，且CAR组WHVP、HVPG显著低于PRO组(P<0.05)。见表3。

四、两组治疗前后生存质量比较

治疗后4周，CAR组环境、生理、心理和社会关系4个领域评分及WHOQOL-BRF总评分明显高于PRO组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表2 两组治疗前后门静脉血流动力学指标比较(±s)

注：与治疗前比较，△P<0.05

表3 两组治疗前后HVPG比较(mmHg，±s)

注：与治疗前比较，△P<0.05

表4 两组治疗后4周WHOQOL-BREF评分比较(分，±s)

五、不良反应统计

CAR组治疗期间不良反应率为20.00%(共7例，包括眩晕3例、头痛2例、低血压1例、乏力1例)；PRO组治疗期间不良反应率为14.29%(共5例，包括眩晕2例、低血压2例、气促1例)；两组不良反应率差异无统计学意义(χ2=0.402，P>0.05)。

讨 论

本研究显示，治疗结束后4周，CAR组腹水消退效果明显优于PRO，提示与普萘洛尔治疗肝硬化伴顽固性腹水患者相比，卡维地洛治疗更有助于促进腹水消退，与国内李晶[6]、李红艳等[7]的观点类似。Sinha等[8]研究了卡维地洛与肝硬化腹水患者生存期的关系，发现卡维地洛治疗组长期存活率显著高于非治疗组，在调整性别、年龄、腹水严重程度、肝硬化病因、静脉破裂出血史、血清白蛋白等变量后，二者的生存差异仍有意义，并证实即使患者伴有中度或重度腹水，卡维地洛的使用有助于控制死亡风险。这是由于卡维地洛是一种新型的第三代非选择性β受体阻滞剂，能够降低心输出量与内脏血管舒张，减少进入门静脉的血流量，并可通过选择性阻滞α1受体降低肝内血管阻力，二者共同起到降低门静脉压力的作用，继而促进腹水消退[9]。同时，Li等[10]指出，卡维地洛能同时拮抗α1和β受体，对普萘洛尔不敏感的患者也有一定的疗效。普萘洛尔同为非选择性β受体阻滞剂，一直被推荐用于肝硬化PH的治疗，事实上，长期应用效果并不突出。有学者报道，仅30%～40%的PH患者使用普萘洛尔获得临床应答，且长期使用可减少肝内血流量，加重肝功能损害[11]。

本研究选择门静脉主干的DPV、VPV、PVF为检测指标，进一步明确卡维地洛疗前后患者门静脉血流动力学的变化，显示两组治疗后DPV、VPV、PVF均较治疗前明显减小，但CAR组DPV、VPV、PVF均小于PRO组，提示卡维地洛口服可收缩门静脉主干内径，控制血流速度，从而利于减少门静脉血流灌注及降低门静脉压力。主要与卡维地洛能够对α1受体发挥阻滞作用而不增加门静脉血流灌注有关。同时，本研究两组治疗后FHVP未见明显改变，WHVP、HVPG均明显降低，且CAR组WHVP、HVPG显著低于PRO组，提示非选择性β受体阻滞剂降低HVPG与HVPG无关，主要表现在于降低WHVP，可能与非选择性β受体阻滞剂减慢心率、降低心输出量有关，而卡维地洛的这一作用更为突出。Reiberger等[12]考虑到卡维地洛减慢心率、降低心输出量及动脉血压的突出作用，认为其极有可能存在安全性问题，不推荐应用于有严重或顽固性腹水的患者。本研究中，CAR组不良反反应率略高，但与PRO组相比无统计学差异，认为卡维地洛不会导致不良反应增加。李会贤等[13]指出，临床上对卡维地洛的使用进行严格监控，如注意使收缩压不得低于90 mmHg或心率不得低于50次/min，一般来讲不会增加药物不良反应。Njei等[14]也持类似观点，并证实卡维地洛与其他非选择性β受体阻滞剂相比可降低伴有顽固性腹水患者的住院率及死亡率，改善生存质量。本研究结果也表明卡维地洛治疗可有效改善肝硬化伴顽固性腹水患者的生存质量，主要与卡维地洛有助于促进腹水消退、减少门静脉血流灌注及降低HVPG有关，具体机制以及安全性仍有待进一步探究。