3 513例妊娠早期妇女TPOAb阳性与不良妊娠结局的关系

刘丽娜 李忠原 李春香 王晓鑫 历莉莉 王丹丹

进入孕期的母体常常因胎儿的发育而出现一些生理性改变，TPOAb 是一种最为敏感的自身免疫抗体，TPOAb 能够通过激活补体、抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用和致敏T 细胞杀伤作用引起甲状腺滤泡损伤[1]。体内TPOAb 浓度升高，对母体的甲状腺激素的分泌、合成和胎儿的生长、智力发育均有很大影响。近年来，单纯TPOAb 阳性对女性生殖和妊娠不良结局的影响已受到人们广泛关注[2]，然而在合并妊娠的情况下，TPOAb 阳性是否能够对母体和胎儿产生不良妊娠结局，尚存在争议。本研究回顾性分析了近五年来在本院产检的3 513 例孕妇血清TPOAb 含量与不良妊娠结局的关系，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2012 年9 月—2017 年9 月间来本院进行产检的妊娠女性3 513 例作为研究对象，年龄22～35 岁，平均（25.6±5.1）岁。就诊时应向所有研究对象阐述该研究的目的性、签署知情同意书，并详细询问病史，按照纳入标准严格甄选符合要求的研究对象，本研究已通过医院医学伦理委员会批准。

1.1.1 纳入标准 （1）初次妊娠的孕早期（孕周＜12 周）女性；（2）甲状腺激素水平正常；（3）单胎妊娠；（4）无其他自身免疫性疾病及内科重大疾病等相关病史；（5）近期未服用影响甲状腺功能的药物；（6）无能够导致不良结局的相关妇科疾病；（7）齐齐哈尔地区居民且办理母婴保健手册者。

1.1.2 分组 首先按照TSH 和TPOAb 的检测结果将所有研究对象进行分组，甲状腺功能正常组共3092 例，年龄22～35 岁，平均（24.8±0.5）岁，其中TPOAb 阳性327 例，TPOAb 阴性2 765例；甲减组（包含亚临床甲减）共421 例，年龄24～31 岁，平均（25.5±0.4）岁，其中TPOAb 阳性107 例，TPOAb 阴性314 例。

1.2 检测方法

1.2.1 检测方法 所有符合标准的妊娠女性均于孕12 周前，清晨空腹采集肘静脉血4 mL，置于试管架上，30 min 后使用湖南湘仪低速离心机L530（3500 r/ min 转速）离心5 min，取上层血清检测。通过四川迈克化学发光仪is1200 测定血清TSH、FT3、FT4及TPOAb 含量。测定前首先进行日常机器维护，并执行试剂校准和质控测定，待结果均在正常范围内后，开始进行研究对象的样本检测，并记录。

1.2.2 检测标准 参照试剂说明书可获取参考范围：FT3：2.84～6.22 pmol/ L，FT4：12.19～21.18 pmol/ L，TSH：0.30～4.60 uIU/mL，TPOAb：＜5.00 IU/ mL。根据美国甲状腺学会《2017 年妊娠及产后甲状腺疾病诊治指南》，单纯TSH ＞4.0 mIU/L 即可诊断为妊娠期甲状腺功能减低[3]。

1.2.3 减组治疗方法 根据所选孕妇的TSH 检测结果的高低决定用药量，一般口服左旋甲状腺素（levothyroxine，LT4）50～100 μg/ d，每2 周复查TSH 及FT3、FT4，并检测结果调整LT4的用量，待甲状腺功能正常后，应继续口服LT4，每4 周复查甲状腺功能，并根据甲状腺功能测定结果调整用药量。

1.2.4 监测方法 要求所有入选对象均定期进行产科检查，妊娠中期之前每4 周检测1 次TSH、FT3、FT4及TPOAb，妊娠近30 周时至少检测1 次妊娠过程中详细记录孕妇及胎儿各种并发症及合并症，并给予相应处理。如有异常情况适当增加产科检查次数。

1.3 观察指标

对所有符合标准的研究对象进行详细信息登记，并电话随访，记录其甲功检测结果及妊娠结局。妊娠不良结局有：（1）流产；（2）早产；（3）有手术指征的剖宫产（如产力异常、产道异常、产前大出血等）；（4）新生儿并发症；（5）死胎。

1.4 统计学处理

采用统计学软件SPSS 17.0 对数据进行统计分析，计数资料以（n，%）表示，采用χ2检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义作为标准。

2 结果

2.1 甲状腺功能正常组妊娠结局情况分析

甲状腺功能正常组孕妇TPOAb 阳性组发生流产、早产、剖宫产、新生儿并发症不良妊娠结局的发生率显著高于阴性组，差异有统计学意义（P＜0.05），而死胎发生率与阴性组比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.2 甲减组妊娠结局分析

甲减的孕妇中TPOAb 阳性组发生流产、早产、剖宫产、新生儿并发症和死胎的不良妊娠结局的发生率显著高于阴性组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.3 TPOAb 阳性及阴性组妊娠结局分析

TPOAb 阳性组发生流产、早产、剖宫产、新生儿并发症不良妊娠结局的发生率显著高于阴性组，差异有统计学意义（P＜0.05），而死胎发生率与阴性组比较差异无统计学意义，见表3。

3 讨论

甲状腺激素水平对胎儿发育起到重要作用。甲状腺激素是由人体最大的内分泌器官甲状腺分泌的，并通过下丘脑-垂体-甲状腺轴进行负反馈调控。胎儿甲状腺组织的形成始于妊娠10～12 周，其甲状腺激素分泌始于孕18～20 周，在此之前主要由母体为胎儿提供其大脑发育所需的甲状腺激素，若孕妇体内激素水平较低，早产率、胎儿死亡率、智力低下等发生率会上升[4]。

甲状腺疾病是育龄妇女中常见内分泌疾病，妊娠期妇女自身免疫力较低，孕早期胎盘分泌HCG，HCG 的化学结构与TSH 相似，随着HCG 的增加，甲状腺激素分泌增加，满足妊娠期间的生理需要[5]。大多数甲状腺功能异常疾病血清中均存在TPOAb，其通过抑制甲状腺过氧化物酶（TPO）活性，而引发甲状腺功能紊乱。TPOAb 属于IgG，极易通过胎盘，影响胎儿的甲状腺功能，但在正常情况下胎儿和母亲的甲状腺互不影响，各自独立发挥作用。但母亲患有自身免疫性甲状腺疾病时，TPOAb 可通过胎盘转运至胎儿体内，通过抑制TPO 的活性而引起甲状腺激素合成减少，最终导致甲状腺功能减退，从而导致不良妊娠结局[6]。

近年来，TPOAb 阳性对不良妊娠结局的影响越来越受到关注，有报道显示[7]：TPOAb 直接对抗TPO，可能使甲状腺细胞损伤，造成自身免疫相关的甲减。秦宁宁[8]等研究表明TPOAb 阳性发展为甲减、亚临床甲减的危险性明显增加；郭艾[9]等研究证实，妊娠早期TPOAb 的阳性值与对应的TSH 正常值之间具有明显的正相关性，进一步表明妊娠早期即使TSH 正常，但更易出现TPOAb异常情况。李旻等[10]在荟萃分析指出甲状腺功能正常的孕妇其TPOAb 阳性明显增加早产的发生风险。

表1 甲状腺功能正常组妊娠结局情况分析 [例（%）]

表2 甲减组妊娠结局情况分析 [例（%）]

表3 TPO 阳性和阴性组妊娠结局情况分析[例（%）]

本研究对TPOAb 阳性与妊娠不良结局的相关性进行分析，结果显示，妊娠早期TPOAb 阳性组妊娠不良结局发生率显著高于TPOAb 阴性组，差异有统计学意义（P＜0.05），其中TPOAb 阳性组流产、早产、剖宫产、新生儿并发症发生率显著高于阴性组，即使甲功正常的TPOAb 阳性组妊娠不良结局也均高于TPOAb 阴性组，差异有统计学意义（P＜0.05），提示TPOAb 阳性可以增加某些妊娠不良结局发生的风险，是妊娠的高危因素，与陈红等[11]得出的TPOAb阳性与甲状腺功能和不良妊娠结局关系结论相一致；但TPOAb 阳性组死胎的发生率与阴性组差异无统计学意义（P＞0.05），这与杨秀萍[12]等证实的妊娠期TPOAb 阳性状态对妊娠结局影响的结论不符，因此TPOAb 阳性与死胎的关系，还需在今后的研究中继续讨论。

综上所述，妊娠早期TPOAb 阳性能够增加不良妊娠结局的风险，因此在妊娠早期应重视对孕妇甲状腺功能的筛查，并及早对甲状腺功能异常的孕妇采取相应治疗措施，将其甲状腺功能水平控制在正常范围内，从而确保母婴的安全、提高优生率。