比阿培南与美罗培南治疗细菌性感染疗效和安全性的系统评价

蔡旭阳 金朝辉 吴斌 王瑾 徐珽,*

(1 四川大学华西药学院，成都 610041；2 四川大学华西医院临床药学部，成都 610041)

碳青霉烯类抗菌药是一类抗菌谱广，作用良好的β-内酰胺类抗生素，对革兰阴性菌、革兰阳性菌和多数厌氧菌具有强大抗菌活性，是治疗产超广谱β-内酰胺酶等多重耐药细菌感染的首选药物[1]。常见的品种包括亚胺培南/西司他丁、美罗培南、比阿培南、帕尼培南/倍他米隆、多立培南和厄他培南。比阿培南属于新型碳青霉烯类抗菌药，目前临床应用于治疗敏感细菌引起的呼吸系统、泌尿系统感染及血液系统疾病等[2-4]。Meta分析研究发现[5-6]，比阿培南的临床有效率和细菌清除率与亚胺培南/西司他丁相当，但与美罗培南相比，由于仅纳入两个研究，无法全面地比较两者之间的差异。因此，本文拟通过运用循证研究方法，系统地评价比阿培南与美罗培南治疗细菌性感染的有效性和安全性，以期为临床应用提供更充分有力的证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型

国内外公开发表的随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)，无论是否采用盲法，语言限定为中英文。

1.1.2 研究对象

经临床症状，体征及实验室检查确诊为细菌性感染且需进行抗菌药治疗者，年龄≥18岁，近48h内未使用过抗菌药。排除严重肝肾功能不全者，妊娠及哺乳期妇女，对碳青霉烯类抗菌药过敏者。

1.1.3 干预措施

试验组使用比阿培南，对照组使用美罗培南，两组均不联用其他抗菌药。

1.1.4 结局指标

①临床总有效率，参考卫生部发布的《抗菌药物临床试验技术指导原则》[7]，临床总有效率=(痊愈+显效)例数/总例数×100%；②临床痊愈率；③细菌清除率；④药物不良反应/不良事件。

1.1.5 排除标准

①重复发表文献；②综述、会议论文；③无法提取数据者。

1.2 检索策略

计算机检索Ovid EMBase、Pubmed、Cochrane Library、CNKI、CBM、VIP和WanFang Data，检索时限均从建库至2018年8月。检索采取主题词和自由词相结合的方式。中文检索词包括比阿培南、美罗培南、感染等；英文检索词包括biapenem、meropenem、infection等。以Ovid EMBase为例，具体见图1。

图1 Ovid EMBase检索式Fig.1 Searching method in ovid EMBase

1.3 文献筛选及资料提取

首先通过阅读文题和摘要初筛，排除重复和不相关的文献后，再阅读全文进行复筛，确定纳入文献。资料提取包括纳入研究的作者、发表年份，各组患者例数、年龄、干预措施，研究结果数据和偏倚风险评价指标。对于数据不完整或结局指标不明确者，通过联系文献作者获得，若仍然无法获取，则舍去相关文献。两位研究人员独立进行文献筛选和资料提取，并相互核对结果，如果意见遇到分歧，经讨论后由第三人决定。

1.4 偏倚风险评价

参照Cochrane协作网推荐的RCT偏倚风险评价工具[8]：①是否说明随机分配方法；②分配方案是否隐藏；③是否采用盲法；④结果数据是否完整；⑤是否选择性报告研究结果；⑥其他偏倚来源。

1.5 统计分析

采用Rev Man 5.3软件进行Meta分析。二分类变量资料采用比值比(odd ratio,OR)及95%可信区间(confidence interval,CI)为效应分析统计量。统计学异质性采用χ2检验，若无统计学异质性(P＞0.10,I2≤50%)，采用固定效应模型，否则先分析异质性的来源，再采用随机效应模型进行分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检出465篇文献，通过去重、阅读文题和摘要初筛，阅读全文复筛后，最终纳入11篇文献[9-19]，文献筛选的详细流程见图2。

2.2 纳入研究的基本特征及偏倚风险评价

纳入的11个RCTs共1873例患者，其中试验组938例，对照组935例。纳入研究的基本特征详见表1。

图2 文献筛选流程图Fig.2 Flow chart of literature screening

表1 纳入研究的基本特征Tab.1 Basic characteristic of included studies

7篇文献采用随机数字表或计算机随机，其余未具体说明[10-13,15-16,18]；1篇文献[12]采用单盲，2篇文献未采用盲法[9,11]，其余不清楚；3篇文献报道了退出人数，退出率(5.06%[9],2.94%[11],1.04%[12])均小于10%，其余数据均完整；3篇文献为多中心[9,11-12]，其余分配隐藏不清楚。偏倚风险评价结果详见表2。

表2 偏倚风险评价结果Tab.2 Results of bias risk assessment

2.3 Meta分析结果

2.3.1 临床总有效率

共纳入11个RCTs[9-19]，试验组927例，对照组922例。异质性检验显示各研究间无明显异质性(P=0.62,I2=0)，固定效应模型Meta分析结果显示：比阿培南组临床总有效率优于美罗培南组，差异具统计学意义[OR=1.55,95%CI(1.13,2.13),P=0.007](图3)。

2.3.2 临床痊愈率

共纳入10个RCTs[9-11,13-19]，试验组784例，对照组780例。异质性检验显示各研究间无明显异质性(P=0.55,I2=0)，固定效应模型Meta分析结果显示：比阿培南组临床痊愈率与美罗培南组相当，差异无统计学意义[OR=1.24,95%CI(1.00,1.52),P=0.05](图4)。

2.3.3 细菌清除率

共纳入11个RCTs[9-19]，试验组628例，对照组616例。异质性检验显示各研究间无明显异质性(P=0.17,I2=28%)，固定效应模型Meta分析结果显示：比阿培南组细菌清除率优于美罗培南组，差异具统计学意义[OR=1.65,95%CI(1.15,2.38),P=0.007](图5)。

2.3.4 总体不良反应发生率

共纳入11个RCTs[9-19]，试验组938例，对照组935例。异质性检验显示各研究间无明显异质性(P=0.43,I2=1%)，固定效应模型Meta结果显示：比阿培南组总体不良反应发生率低于美罗培南组，差异具统计学意义[OR=0.67,95%CI(0.48,0.92),P=0.01]。主要不良反应为胃肠道反应，肝功能异常和皮疹等(图6)。

2.3.5 不良事件发生率

2篇文献[9,12]报告了不良事件，试验组273例，对照组272例。异质性检验显示各研究间无明显异质性(P=0.33,I2=0)，固定效应模型Meta结果显示：比阿培南组不良事件发生率与美罗培南组相当，差异无统计学意义[OR=0.58,95%CI(0.29,1.16),P=0.13](图7)。

2.4 漏斗图分析

图3 两组临床总有效率的森林图Fig.3 Forest plots of clinical total effective rate in two groups

图4 两组临床痊愈率的森林图Fig.4 Forest plots of clinical cure rate in two groups

图5 两组细菌清除率的森林图Fig.5 Forest plots of rate of bacterial clearance in two groups

图6 两组总不良反应发生率的森林图Fig.6 Forest plots of total incidence of adverse drug reaction in two groups

根据临床总有效率绘制倒漏斗图，结果显示各研究基本对称分布于倒漏斗图两侧，提示发表偏倚较小(图8)。

3 讨论

比阿培南与美罗培南均属于碳青霉烯类抗菌药，具有相似的抗菌谱，可用于多种革兰阳性菌和革兰阴性菌所致的呼吸道感染和泌尿道感染等，美罗培南还可用于细菌性脑膜炎的治疗[20]。碳青霉烯类抗菌药的机制主要是通过穿透细菌细胞壁，与青霉素结合蛋白结合，抑制细菌细胞壁的合成，从而发挥杀灭细菌的作用。两药均可单独使用，无需添加肾脱氢肽酶抑制剂，但与美罗培南相比，比阿培南对肾脱氢肽酶的水解稳定性更高[21]。体外研究显示[22]，比阿培南对耐药铜绿假单胞菌活性的抑制作用强于美罗培南。

图7 两组不良事件发生率的森林图Fig.7 Forest plots of incidence of adverse events in two groups

图8 临床总有效率的倒漏斗图Fig.8 Funnel plot of clinical total effetive rate

本研究结果显示：①临床疗效方面，比阿培南的临床总有效率和细菌清除率优于美罗培南，两者临床痊愈率相当，提示比阿培南具有较好的杀菌作用，能够提高细菌性感染患者的治疗有效率；②安全性方面，比阿培南的总体不良反应发生率小于美罗培南，多数不良反应较为轻微，停药后可自行缓解，说明比阿培南能降低总体不良反应的发生，从而可提高患者的生活质量。

本研究仍存在一些不足：①部分研究未采用盲法或分配隐藏描述不够详细，可能存在不同程度的偏倚风险；②纳入研究样本量较小，少数研究存在失访/退出，但失访/退出率均小于10%，且均对安全性评价进行了意向性分析，结果影响较小；③纳入人群均为成年人，无法综合评价全体人群的用药效果，期待后续试验研究未成年人的用药适宜性。

综上所述，现有临床证据提示，相比于美罗培南，比阿培南能提高临床总有效率，降低总不良反应的发生，安全性更优。