碘催化下磺酰肼对氧化吲哚的高区域选择性硫醚化反应

王福祥，陈蔚林，申 雁，曹 泳

（安徽省化工研究院，安徽合肥230041）

氧化吲哚是一类重要的含氮杂环化合物，具有抗癌、抗艾滋、抗结核、抗疟疾、调节孕酮受体等多种药物活性[1]。对简单氧化吲哚进行化学修饰可以改进其药物性质，因而引起了很多化学家的关注。在此方面的一个重要研究方向是对氧化吲哚的C-5 位进行选择性碳-氢键官能团化反应，已报道过直接酰化、烷基化、卤化、硝化、羟基化、磺化和硫氰化[2-8]等反应。在此，我们报道一个氧化吲哚的高区域选择性硫醚化反应。

硫醇、二硫化物、硫基氯、锍盐、磺酰氯等传统硫醚化试剂存在气味恶臭、对空气敏感、遇水分解、价格昂贵等缺点，在反应中常过量很多，适用底物范围小，生成的副产物对环境不友好。2013 年，我们报道了磺酰肼与吲哚在碘的催化下于乙醇中进行高区域选择性的硫醚化反应，副产物是水和氮气，对环境友好[3]。这个反应也可以在离子液体/酸[4]或者水[5]中进行。由于肼基的存在，磺酰肼中硫原子价态的降低并不需要外加的还原剂。此外，磺酰肼价廉易得，通常以固体的形式存在，无恶臭气味，对空气和水稳定，易于实验操作。基于上述优点，磺酰肼很快被多个研究组用于芳香胺[6]、芳基醚[7]、酚[12a，13]、芳烃[13]、苯并[b]呋喃[8]、吡唑啉酮[9]、咪唑并[1，2-a]吡啶[13a，10]、氨基吡唑[11]并[1，5-a]嘧啶[12]等芳香体系在多种反应条件下的硫醚化反应[13]。受到这些研究工作的鼓舞，我们希望能够将磺酰肼用于氧化吲哚的硫醚化反应，为氧化吲哚的结构修饰提供新方法。

1 实验步骤

磺酰肼与氧化吲哚的高区域选择性硫醚化反应的实验方法：在10 mL 的反应管中依次加入磁子、氧化吲哚1（0.20 mmol）和磺酰肼2（0.24 mmol），然后加入DCE（0.5 mL），最后加入碘（15.24 mg，0.06 mmol）加热至90℃或120℃（油浴温度）下搅拌28～72 h。反应结束冷却后，用薄层色谱法进行分离，洗脱液极性为石油醚/乙酸乙酯（15∶1～3∶1），浓缩后得到纯品3。

2 结果与讨论

2.1 反应条件的优化

图1 10 mol%碘催化磺酰肼2a 与氧化吲哚1a在1，2-二氯乙烷中的硫醚化反应

表1 反应条件的优化[a]

我们利用10 mol%碘催化磺酰肼2a 与氧化吲哚1a在1，2-二氯乙烷中的硫醚化反应（图1），将温度升高至90℃时可以得到预期产物，即二芳基硫醚3a，是单一区域异构体，但产率只有37%（表1，Entry 1）。将碘的用量提高到30 mol%时，产率可以提高到97%（表1，Entry 2）。换用NIS、Bu4NI 或者HI 作为催化剂时，得到很低的产率或者观察不到预期产物的生成（表1，Entries 3～5）。我们还筛选了一些常见溶剂，但得到的产率很低，甚至在一些情况下没有预期产物的生成（表1，Entries 6～12）。

2.2 氧化吲哚底物普适性的考查

在30 mol%碘的存在下，多个芳基磺酰肼可以与氧化吲哚1a 发生高区域选择性的硫醚化反应，产率优秀（图2，3a～3f）。但在同样的反应条件下，烷基磺酰肼与氧化吲哚1a 不能生成相应的硫醚产物。尽管N-芳基氧化吲哚含有两个N-酰基苯胺结构单元，我们只得到一个硫醚异构体产物（3 g），也没有观察到双硫醚化产物。在氧化吲哚1a 中C-3 位引入五元螺环后，发生硫醚化反应的产率比较低；而引入六元螺环后，得到优秀的产率（3h 和3i）。将氧化吲哚1a 中C-3 位一个甲基更换为芳基硫甲基后，可以顺利进行硫醚化反应，区域选择性极高，产率优秀（3j）。在氧化吲哚1a 中C-3 位引入芳基后，反应活性降低，将反应温度升高到120℃才能有效地发生硫醚化反应，得到极高的区域选择性和良好的产率（3k 和3l）。

图2 磺酰肼对氧化吲哚的硫醚化反应

上面用于合成二硫醚3j 的底物，即氧化吲哚1e，可由N-芳基丙烯酰胺4a 与磺酰肼在同样的反应条件下制备[19i]，于是我们设想：从N-芳基丙烯酰胺4a 出发，可以一锅、两步地合成二硫醚3j（图3）。在实验方面，我们将N-芳基丙烯酰胺4a 与两当量磺酰肼2c 混合，在上述标准反应条件下以极高的区域选择性和87%的产率得到二硫醚3j。

图3 由N-芳基丙烯酰胺4a 合成二硫醚3j

在上述标准反应条件下，3，4-二氢-2（1H）-喹啉酮也能与磺酰肼发生高区域选择性的硫醚化反应，产率中等（图4）。然而，一些其他含有N-酰基苯胺结构单元的底物并不发生硫醚化反应。这些底物包括：在N-位无取代基的氧化吲哚（1h 和1i）、在C-3 位没有两个取代基的氧化吲哚（1j 和1k）、非环状N-酰基苯胺（7a和7b）、菲啶-6（5H）-酮（8a）以及4，5-二氢-1H-苯并[b]氮杂-2（3H）-酮（9a）（图5）。

图4 尝试的其他底物

图5 不发生硫醚化反应的底物

我们向磺酰肼2a 与氧化吲哚1a 的反应混合物中加 入1 当 量2，2，6，6- 四 甲 基哌 啶-1- 氧 自 由 基（TEMPO），能够以84%的产率得到硫醚3a（式1）。这个结果允许我们推断该反应不大可能按自由基机理进行。

根据实验结果和以前的文献报道[19-21]，我们提出如下反应机理（图6）：首先磺酰肼在碘的作用下生成亚磺酸10 和硫基碘11，两者发生取代反应而生成硫代磺酸酯12，再发生还原反应就转化为二硫化物13[19i]。硫代磺酸酯12 发生逆反应，或者二硫化物13 与碘作用，都可以转化为亲电性更强的硫基碘11。氧化吲哚1 与硫基碘11 发生区域选择性芳香亲电取代反应，经由带正电荷的中间体14 而生成硫醚3。能否生成硫醚3 及产率的高低取决于中间体14 的稳定性。可以增强中间体14稳定性的一些因数如下：①在底物N-位的烷基有推电子诱导作用，而在N-位的芳基有共轭作用；②在底物C-3 位的烷基通过碳-氢键与带正电荷的芳环产生σ-π 超共轭作用[14]；③在底物C-3 位的芳基与带正电的芳环产生π-π 堆垛作用[15]。一些含有N-酰基苯胺结构单元的底物（图4，1h～1k，7a，7b，8a 和9a）缺乏这些结构因数，从而不能与磺酰肼发生硫醚化反应。

图6 推测的反应机理

3 结论

本文我们首次报道了磺酰肼对氧化吲哚的硫醚化反应。在30 mol%碘的存在下，一些N，3，3-三取代氧化吲哚可以与芳基磺酰肼发生硫醚化反应，区域选择性极高。此外，该硫醚化反应条件成功地拓展到二氢喹啉酮，但不适于非环状N-酰基苯胺。这些研究工作拓展了磺酰肼硫醚化反应的应用范围，也为氧化吲哚的结构修饰提供了新方法。