复方苦参注射液联合唑来膦酸治疗骨性癌痛的Meta分析

陈芝强，李泽云，李菁，孙玲玲

1.广州中医药大学第一临床医学院，广东 广州 510405；2.湖南中医药大学第一附属医院肿瘤科，湖南 长沙 410007；3.广州中医药大学第一附属医院肿瘤科，广东 广州 510405

骨转移是恶性肿瘤常见的并发症，多见于乳癌、肺癌、肾癌等恶性肿瘤，大多以溶骨性破坏为主，出现骨痛、活动受限、病理性骨折、高钙血症及脊髓压迫等骨相关事件（skeletal related event，SRE）。尤其是骨痛，对患者的生活质量产生严重损害[1]。随着现代肿瘤诊疗技术的不断发展，恶性肿瘤患者的生存时间得以延长，骨性癌痛发生率也因此逐年上升[2]。目前临床上广泛应用双膦酸盐类药物治疗骨性癌痛，其作用机制为抑制相关破骨细胞的成熟并诱导其凋亡，使其不能在骨质吸收部位黏附和聚集，且修复溶骨性改变，有效预防和延缓SRE的发生[3，4]。唑来膦酸为第三代双膦酸盐类药物，其抗骨溶解效力是一代不含氟双膦酸盐的2000倍，是二代含氟双膦酸盐的200倍。但其临床镇痛效果并不十分显著，且临床用药后患者均会出现发热、肾功能损害、恶心、下颌骨坏死、类流感样症状等副作用，影响患者生存质量[5]。

单一治疗手段治疗骨性癌痛的效果在临床上并不令人满意，肿瘤综合治疗原则的提出符合临床肿瘤治疗的要求，采用多种方法联合治疗以达到提高临床疗效和保障生活质量的目的。中医药是我国的伟大宝库，中医药可应用于肿瘤治疗的各个阶段。其止痛起效缓慢，作用不及西药止痛效力，但毒副作用轻微，具有简验廉便的特点，在肿瘤综合治疗中的作用逐渐突显。最新研究表明，复方苦参注射液（Compound Kushen Injection，CKI）可以通过直接阻断TRPV1信号和间接抑制肿瘤生长来减轻癌性疼痛[6]。在现代医学针对骨性癌痛已经取得较高疗效的基础上，合并使用中医药能优化肿瘤治疗，此观点尚存在争议。因此本文通过对CKI联合唑来膦酸对比单用唑来膦酸治疗骨性癌痛进行Meta分析，以期为治疗骨性癌痛提供一定临证用药参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准与排除标准

1.1.1 研究类型：语种为中英文，且公开发表于国内外的相关随机对照试验（RCT）。

1.1.2 研究对象：恶性肿瘤骨转移患者，原发癌均经病理证实；ECT骨扫描或CT、MRI检查诊断为单发或多发骨转移癌，临床上存在骨痛症状。年龄、种族、国籍、性别不限。

1.1.3 干预措施：试验组使用复方苦参注射液联合唑来膦酸治疗，对照组单用唑来膦酸治疗。

1.1.4 结局指标：至少包含①疼痛缓解率，②发热发生率，③皮疹发生率，④胃肠道反应发生率等不良反应其中一项。其中①为主要结局指标，其余为次要结局指标；①为疗效指标，其余为安全性指标。

1.1.5 排除标准：Jadad评分为0或非随机对照试验；重复发表的文献；单纯描述性研究；资料无法提取的文献。

1.2 疗效评定标准

按数字分级法，采用0～10分将疼痛程度由轻到重分划分为四个等级，其中，0分表示无痛，1～3分表示轻度疼痛，4～6分表示中度疼痛，7～10分表示重度疼痛。治疗前后各评价1次，治疗后疼痛完全消失或＞2个级差为完全缓解（CR）；＞1个级差为部分缓解（PR）；疼痛较给药前减轻，止痛药用量减少，但≤1个级差为轻度缓解（MR）；疼痛较治疗前无变化或加重为无效（NR）。疼痛缓解率=（CR+PR+MR）/总例数×l00%

1.3 文献检索策略

计算机检索Cochranelibrary、Pubmed、EMbase、CNKI、维普、万方等数据库收集关于复方苦参注射液联合唑来膦酸治疗骨性癌痛的随机对照试验。中文检索词以“复方苦参注射液”、“唑来膦酸”、“骨性癌痛”、“骨转移癌骨痛”、“恶性肿瘤”为检索词进行全部字段检索，英文数据库以“Compound Kushen injection”、“Zoledronic acid”、“Osseous metastasis”、“Ostealgia”为主要检索词，检索时间为数据库建立至2018年10月之前。

1.4 文献资料提取

在纳入与排除标准上，由2名评价者独立筛选相关文献，摈弃明显不相关的文献后再交叉查对结果，如遇分歧，由第三方参与磋商来决定。用Endnote文献管理软件和Excel办公软件管理和提取研究资料，资料提取项目包含：①基础资料：第一作者、年龄、性别、文献发表年份、病例数；②干预措施和对照措施；③结局指标：疼痛缓解率、发热、皮疹、胃肠道反应等不良反应的发生率。

1.5 纳入研究的方法学质量评价

本研究采用Cochrane风险偏倚评价工具5.1.0版分别从随机序列产生、分配隐藏、盲法实施、不完整数据、选择性报告、其他偏倚6个方面对纳入的RCTs进行评价。每一个条目的评价标准分为低、未知、高偏倚风险3种。对符合纳入标准的随机对照试验研究按Jadad量表进行评分，得分为1～3分视为低质量，4～7分视为高质量。

1.6 统计学分析

使用RevMan5.3版软件对文献进行分析，二分类变量采用相对危险度（RR）或比值比（OR）；连续性变量采用标准均数差（MD），两者均以95%置信区间（即95%CI）表示。若异质性检验得出的结果不具有统计学意义（P≥0.1，I2≤50%），则使用固定效应模型进行Meta分析；反之，若（P＜0.01，I2＞50%），则使用随机效应模型进行合并分析。采用倒漏斗图进行偏倚风险评估。

2 结果

2.1 文献筛选过程

初次检索得到相关文献共59篇，CNKI 35篇，VIP 5篇，万方5篇，Cochane library 4篇，Pubmed 7篇，EMbase 1篇以及Clinical Trials 2篇。剔重、阅读题目和摘要初筛剩30篇，对全文全面阅读、多次筛查剩余7篇，最后纳入了7个[7-13]随机对照实验研究，总共有558例患者，文献检索流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的相关随机对照试验的基本特性及质量评价

纳入的7篇文献共有558例患者，其中试验组有283例，对照组有275例，均为随机对照试验。报道疼痛缓解率的有6篇[7-9，11-13]，报道发热发生率、胃肠道反应发生率的有 4 篇[8，10，12，13]，报道皮疹发生率的有3篇[8，10，12]。在7篇RCT中，报道具体随机方法的文献有4篇[7-10]，3篇[11-13]未报告具体采用的随机方法，所有试验均未提及实施盲法和分配隐藏，Jadad评分最高仅为2分，共3篇[7，8，10]，最低分1分，共4篇[9，11-13]，纳入文献均为低质量研究，结果见表1。纳入研究的方法学质量评价结果见图2、图3。

表1 纳入文献基本特征及质量评价

图2 偏倚风险图

2.3 Meta分析结果

2.3.1 疼痛缓解率的Meta分析

共纳入 6个 RCT[7-9，11-13]，共有 448 例患者。异质性检验分析显示不存在统计学意义（P＞0.05，I2=0%），可采用固定效应模型合并分析。Meta分析结果显示，复方苦参注射液联合唑来膦酸治疗骨转移癌骨痛的疼痛缓解率的合并分析效应为OR为 3.20（95%CI：1.97～5.21，P＜0.01），差异具有统计学意义，试验组的疼痛缓解率比对照组高，说明复方苦参注射液联合唑来膦酸治疗骨性癌痛与单用唑来膦酸相比具有更高的疗效性，见图4。

2.3.2 不良反应发生率的Meta分析

2.3.2.1 发热发生率的Meta分析

共纳入 4 个 RCT[8，10，12，13]，共有 341 例患者。异质性检验分析显示不存在统计学意义（P＞0.05，I2=0%），可采用固定效应模型合并分析。Meta分析结果显示，复方苦参注射液联合唑来膦酸治疗骨性癌痛的发热发生率的合并分析效应为OR为0.81（95%CI：0.34～1.97，P＞ 0.05），差异不具有统计学意义，见图5。

2.3.2.2 皮疹发生率的Meta分析

共纳入3 个 RCT[8，10，12]，共有 268 例患者。异质性检验分析显示不存在统计学意义（P＞0.05，I2=0%），可采用固定效应模型合并分析。Meta分析结果显示，复方苦参注射液联合唑来膦酸治疗骨性癌痛的皮疹发生率的合并分析效应为OR为0.45（95%CI：0.10～2.02，P＞ 0.05），差异不具有统计学意义，见图6。

2.3.2.3 胃肠道发生率的Meta分析

图3 偏倚风险总结图

图4 疼痛缓解率森林图

图5 发热发生率森林图

共纳入 4 个 RCT[8，10，12，13]，共有 341 例患者。异质性检验分析显示不存在统计学意义（P＞0.05，I2=0%），可采用固定效应模型合并分析。Meta分析结果显示，复方苦参注射液联合唑来膦酸治疗骨性癌痛的胃肠道发生率的合并分析效应为OR为1.00（95%CI：0.43～2.33，P＞0.05），差异不具有统计学意义，见图7。

2.4 发表偏倚和敏感性分析

对复方苦参注射液联合唑来膦酸治疗骨性癌痛的疼痛缓解率进行“漏斗图”分析。由图示可知，分布对称程度较好，表明本研究不存在明显的偏倚。文献位于斜线内，结合森林图提示不存在异质性。纳入文献大多数分布于漏斗图上方，提示标准误较小（见图8）。另外，对纳入的研究文献逐个剔除进行敏感性分析，发现任一文献剔除前后结果没有发生较大改变。表明整个研究结果较为可信。

图6 皮疹发生率森林图

图7 胃肠道反应发生率森林图

图8 疼痛缓解率漏斗图

3 讨论

3.1 主要结论

目前认为骨性癌痛产生的机制为：肿瘤浸润至骨膜、软组织；肿瘤细胞分泌的物质刺激破骨细胞，促使溶骨过程加快，破坏骨吸收与骨形成之间的平衡，造成溶骨性骨破坏；癌细胞及周围炎症细胞分泌前列腺素（PG）、白介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等炎症介质，作用于脑干周围痛觉感受器增加痛觉[9]。复方苦参注射液是由苦参、白土苓等多味中草药经现代技术加工而成的中药成方制剂，具有清利湿热、凉血解毒、散结镇痛之功效。复方苦参注射液含有苦参碱、氧化苦参碱、脱氢苦参碱、皂苷等多种活性抗肿瘤成分[14]，具有抗癌、升高白细胞、增强淋巴细胞的免疫作用等多重功效，且可以通过减轻机体对于疼痛的反应起镇痛的作用[9]。药理研究及临床研究初步表明，复方苦参注射液主要成分苦参碱和氧化苦参碱在肿瘤治疗中起重要作用，可影响CD44v6蛋白的表达，促进肿瘤细胞凋亡并抑制细胞增殖[15]。其能影响端粒酶和Bel-2原癌基因的表达，直接杀灭癌细胞[15]，具有控制癌性疼痛、抗肿瘤、提高生活质量等作用[16]。

本研究共纳入了7个随机对照实验研究，总共558例患者，而文献都来源于国内，国外尚无联合用药的随机对照实验，文献的Jadad评分最高仅有2分，文献质量偏低。Meta分析表明：复方苦参注射液联合唑来膦酸治疗骨转移癌骨痛的疼痛缓解率与单用唑来膦酸相比，优于对照组，且差异具有统计学意义。而在发热、皮疹、胃肠道反应等不良反应的发生率上，两组差异不具有统计学意义，说明联合用药未明显增加毒副反应。

3.2 局限性探讨

本次Meta分析最终纳入7个研究，仍存在以下不足：（1）纳入研究所检索的数据库仅限中英文，且没有对未发表的文献进行检索；（2）Jadad质量评分均不高于2分。7个研究中，只有4个研究报道了具体恰当的随机方法，无报道随机化隐藏、是否采用盲法。（3）纳入文献均为中文文献，质量较低，结果可能仅适用于中国，结论的推广仍需大量高质量的RCT去支持。

3.3 结论的应用和展望

复方苦参注射液联合唑来膦酸治疗骨性癌痛具有良好的协同作用，能促进疗效，明显缓解疼痛，改善预后，提高生存质量，延长患者生存时间，从而增加患者对手术、放化疗的耐受性，且联合用药未明显增加毒副反应。总之，复方苦参注射液可应用于恶性肿瘤的辅助治疗，其与唑来膦酸联合治疗骨性癌痛是肿瘤综合治疗的可行方法，充分发挥了中西医结合治疗肿瘤优势互补的特点。本次Meta分析结果显示两者联用有效率比单用唑来膦酸高，且不良反应发生率无明显差异。复方苦参注射液联合唑来膦酸治疗骨性癌痛适合在临床上进一步推广研究。