非酒精性脂肪性肝病的治疗研究

余辉　李岳　郭宝娜

摘要：非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种由胰岛素抵抗、肝脏炎症、高脂血症等多种原因导致的慢性肝脏疾病。NAFLD现已成为欧美等发达国家以及我国最常见的慢性肝病之一。根据流行病学调查显示，NAFLD在我国发病率约为15%，而在欧美等发达国家发病率已超过20%。NAFLD死亡率高于普通人群，因此针对NAFLD的有效治疗十分重要。目前在临床上针对其治疗主要包括生活方式干预、药物治疗以及外科手术治疗。本文结合国内外文献对NAFLD的治疗研究进行综述。

关键词：非酒精性脂肪性肝病;运动疗法;饮食疗法;药物疗法;外科手术

中图分类号：R575.5                                文献标识码：A                                  DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.14.014

文章编号：1006-1959（2019）14-0038-04

Abstract：Non-alcoholic fatty liver disease （NAFLD） is a chronic liver disease caused by various factors such as insulin resistance， liver inflammation， and hyperlipidemia. NAFLD has become one of the most common chronic liver diseases in developed countries such as Europe and the United States. According to epidemiological surveys， the incidence of NAFLD in China is about 15%， and the incidence rate in developed countries such as Europe and the United States has exceeded 20%. The mortality rate of NAFLD is higher than that of the general population， so effective treatment for NAFLD is very important. Currently， clinical treatment for its main treatment includes lifestyle intervention， drug treatment and surgical treatment. This article reviews the treatment of NAFLD in combination with domestic and foreign literature.

Key words：Non-alcoholic fatty liver disease;Exercise therapy;Diet therapy;Drug therapy;Surgery

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是指除外酒精和其他肝损害因素所导致的，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征，包括单纯性脂肪肝（simple fatty liver，SFL）、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steato hepatitis，NASH）、肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌[1]。NAFLD病因较多，包括激素，营养和肠道生态失调，胰岛素抵抗（insulin resistance，IR），高脂血症，肝脏炎症和基因的作用[2]。根据流行病学的调查结果，NAFLD在我国发病率约为15%，在欧美等发达国家发病率则超过了20%[3]。NAFLD患者的死亡率高于普通人群，因此针对NAFLD的有效治疗十分重要。本文综述了近5年关于NAFLD患者进行生活方式干预、药物治疗以及外科手术治疗。

1生活方式干预

控制饮食、增加运动是NAFLD及其并存的心血管和代谢相关疾病的首选治疗方法[4，5]。

1.1饮食控制疗法  NAFLD的发生率与过量碳水化合物的摄入有一定的关系，因此，在饮食控制疗法中对碳水化合物的控制尤为重要[6]。欧洲糖尿病协会建议要限制果糖的摄入量[7]。果糖是一种特殊的单糖，在体内不直接参与糖酵解，且不受胰岛素的调控，其主要在肠道内被吸收，转变为3-磷酸葡萄糖参与糖酵解，产生了乙酰辅酶A（CoA），最终参与脂质的合成。在针对271例青少年NAFLD患者的研究中发现，果糖的过多摄入是NASH的一项独立危险因素[8]。

阿特金斯饮食（Atkins diet）是指以每日摄入含20 g低碳水化合物开始，逐渐增加碳水化合物的量，但依然可以减肥，并且需要长久坚持下去的饮食习惯[9]。在一项试验中，12名成人使用阿特金斯饮食2周之后，BMI和甘油三酯的水平显著下降，并且高密度脂蛋白胆固醇增加。在试验之前，有58.3%的受试者呈现高心血管疾病风险，试验之后仅33.3%受试者被归类为高心血管疾病风险[10]。

1.2运动疗法  运动可以显著降低肝内甘油三酯的含量，降低體重、体脂[11]。一项针对1073例NAFLD患者的荟萃分析表明，阻抗运动和有氧运动对改善肝功能和组织学效果差异性不大;持续高强度运动与间断高强度运动或持续中等强度运动相比，其降低血清中甘油三酯的效果更好;少到中等量运动（120 min/周≤运动<180 min/周）与中到大量运动（≥180 min/周）相比，其降低血清中甘油三酯的效果较差[12]。

2药物治疗

2.1胰岛素致敏剂  胰岛素抵抗在NAFLD的发病机制中起着重要的作用，因此，胰岛素致敏剂的使用对于治疗NAFLD有着一定的作用。二甲双胍可以抑制肝脏糖异生和肠道葡萄糖的吸收，增加胰岛素敏感性和调节肠促胰岛素轴（胰高血糖素样肽1的增加）[13]。研究显示，虽然二甲双胍在改善NAFLD患者的肝脏小叶炎症、气球样变和脂肪变性方面效果不佳，但是却能够降低患者血清中的转氨酶水平[14]。

噻唑烷二酮类药物能够激活过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPAR-γ），能够使功能异常的脂肪组织恢复正常，改善IR。Tang W等[14]发现噻唑烷二酮类药物与二甲双胍相比，肝脏脂肪变性程度明显改善。但是噻唑烷二酮类药物的不良反应（吡格列酮导致的膀胱癌、骨质疏松;罗格列酮导致的心血管疾病）仍然需要引起注意。

2.2抗氧化应激类药物  氧化应激是NAFLD发病机制中重要的一部分，因此抗氧化应激类药物可以减轻肝细胞氧化应激和脂质的过氧化，从而起到治疗NAFLD的效果。

维生素E可以作用于过氧化物酶体增殖物激活受体、转化生长因子-β等，清除自由基，达到抗氧化效果[15]。维生素E不仅可以改善肝组织病理变化，还可以改善患者的血清转氨酶[16]，但对于肝纤维化、胰岛素抵抗和血清胆固醇水平无影响[17]。

还原性谷胱甘肽是一种外源性抗氧化剂，在临床上较常见，其与体内的自由基结合之后可以减轻肝细胞氧化应激和脂质过氧化。

水飞蓟素是水飞蓟或奶蓟的提取物，主要活性成分是水飞蓟宾，具有抗氧化、抗炎和抗纤维化的作用，因此可用于不同的肝脏疾病[18]。有荟萃分析表明水飞蓟素可以降低血清中转氨酶的水平，但是没有临床相关性[19]。

硫普罗宁具有与谷胱甘肽相似的结构，有自由基清除活性，因此可以用于NAFLD患者[20]。有一项前瞻性研究表明，硫普罗宁能够倾向于阻止肝细胞癌患者治疗过程中诱导的肝毒性，保护肝功能[21]。

α-硫辛酸（ALA）是几种线粒体酶的必需的辅助因子，是一种天然存在的具有抗氧化和抗炎特性的短链脂肪酸，可以用于治疗NAFLD患者[22]。一项随机、双盲、安慰剂对照研究表明，NAFLD患者使用ALA治疗过程中，IL-6浓度显著下降，肝脏脂肪变性程度会显著改善[23]。

2.3降血脂药  高脂血症是NAFLD的危险因素之一。他汀类药物是HMG-CoA还原酶抑制剂，可以抑制胆固醇合成过程中的限速酶HMG-CoA还原酶的活性，从而降低血浆中TC、TG、VLDL-C、LDL-C的浓度，提高血浆中HDL-C的浓度。在NAFLD中，心血管事件是导致死亡的主要原因，并且有证据表明，他汀类治疗NAFLD是安全的，并且在很大的程度上与肝毒性无关[24]。

依折麦布是一种选择性胆固醇吸收抑制剂，通过与小肠刷状缘膜小囊泡上膜蛋白结合，抑制小肠对胆固醇的吸收。有一项随机对照试验显示，使用6个月依折麦布（10 mg/d），肝纤维化程度与气球样变评分均有所改善[25]。

2.4改善代谢类药物  PPAR-α激动剂可以促进肝脏对脂肪酸的氧化分解，从而起到维持体内脂质平衡的作用。Elafibranor是一種PPAR-α的激动剂，一项RCT研究表明，Elafibbranor可以降低伴有NASH改善的NAFLD患者的肝酶、脂质、全身炎症标志物以及肝纤维化水平[26]，因此，Elafibbranor是一种潜在的NAFLD治疗药物。

奥贝胆酸（OCA）是一种法尼酯衍生物X受体（FXR）激动剂，通过激动FXR，能够降低糖异生，减少脂肪的生成以及提高胰岛素的敏感性[27]。在一项关于NAFLD患者的RCT研究中，试验组给予OCA治疗，对照组给予安慰剂治疗，结果显示试验组与对照组相比，胰岛素敏感性有所增加，肝脏的炎症及纤维化程度有所改善[28]。FLINT试验发现：OCA能够显著改善NASH伴肝纤维化患者的肝脏炎症以及肝纤维化程度[29]。

二氯醋酸二异丙胺是维生素B15的有效成分，可以有效调节糖脂代谢。此外，二氯醋酸二异丙胺还可以通过抑制HMG-CoA还原酶、乙酰辅酶A羧化酶、激素敏感性脂肪酶的活性，从而抑制胆固醇和脂肪酸的合成以及脂肪动员，使血中胆固醇、脂肪酸的水平下降，改善NAFLD患者的肝脏脂肪变性程度。

2.5中药治疗  目前根据专家共识，中医将NAFLD分为四个证型：肝郁脾虚证、痰浊内阻证、湿热蕴结证、痰瘀互结证[30]，因此针对NAFLD的中药治疗也有很多种方法。阳航[31]通过对100例NAFLD患者进行为期2个月的研究，试验组给予茵陈五苓散治疗总有效率为88.0%，显著高于对照组的56.0%。樊永红等[32]对63例NAFLD患者用大柴胡汤加味治疗2～4个月，结果显示总有效率为88.8%。说明中药的治疗NAFLD方面也具有一定优势。

3手术治疗

3.1减肥手术  部分患者难以坚持改变生活方式与使用药物治疗来控制体重，可施行减肥手术来进行治疗。减肥手术适用于Ⅲ级肥胖（BMI≥40 kg/m2）伴有2型糖尿病的患者以及在生活方式干预和药物治疗下，高血糖仍然无法控制的2级肥胖（35.0 kg/m2≤BMI≤39.9 kg/m2）患者[33]。目前最常用的减肥手术包括胃旁路手术和袖状胃切除术。

3.2肝移植  当NAFLD患者发展为肝硬化或者肝癌时，肝移植便是唯一有效的治疗手段。尽管肝移植可以治疗终末期肝病，但是术后心血管疾病、糖尿病、高血压的发生也需要引起关注[34]。并且NAFLD患者术后2年肝脏脂肪变性发生率可达60%，高于其他肝病术后肝脏脂肪变性的发生率[35]。

4总结

NAFLD的发病机制至今仍没有研究清楚，目前尚无特效药物进行治疗，主要是针对原发病以及各种危险因素予以治疗，首选改变生活方式，饮食控制疗法，运动疗法进行治疗。当改变生活方式对患者无效时，则需要根据患者的情况，个性化地使用药物治疗或者手术治疗。

参考文献：

[1]Diehl AM，Day C.Cause，Pathogenesis，and Treatment of Nonalcoholic Steatohepatitis[J].The New England Journal of Medicine，2017，377（21）：2063-2072.

[2]Carr RM，Oranu A，Khungar V.Nonalcoholic Fatty Liver Disease：Pathophysiology and Management[J].Gastroenterology Clinics of North America，2016，45（4）：639-652.

[3]Zhu JZ，Dai YN，Wang YM，et al.Prevalence of Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Economy[J].Digestive Diseases and Sciences，2015，60（11）：3194-3202.

[4]Rinella ME.Nonalcoholic fatty liver disease：a systematic review[J].JAMA，2015，313（22）：2263-2273.

[5]Ratziu V，Goodman Z，Sanyal A.Current efforts and trends in the treatment of NASH[J].J Hepatol，2015，62（1 Suppl）：S65-S75.

[6]李燕，王彩花.非酒精性脂肪性肝病的飲食治疗热点[J].实用肝脏病杂志，2017，20（5）：529-532.

[7]European Association for the Study of the Liver（EASL），European Association for the Study of Diabetes（EASD），European Association for the Study of Obesity（EASO）.EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease[J].J Hepatol，2016，64（6）：1388-1402.

[8]Mosca A，Nobili V，De Vito R，et al.Serum uric acid concentrations and fructose consumption are independently associated with NASH in children and adolescents[J].J Hepatol，2017，66（5）：1031-1036.

[9]罗伯特·C·阿特金斯著.阿特金斯医生的饮食新习惯[M].蔺智深译.北京：中国青年出版社，2004.

[10]CaminhottoRde O，Fonseca FL，Castro NC，et al.Atkins diet program rapidly decreases atherogenic index of plasma in trained adapted overweight men[J].Archives of Endocrinology and Metabolism，2015，59（6）：568-571.

[11]Zhang HJ，He J，Pan LL，et al.Effects of Moderate and Vigorous Exercise on Nonalcoholic Fatty Liver Disease：A Randomized Clinical Trial[J].JAMA Internal Medicine，2016，176（8）：1074-1082.

[12]Katsagoni CN，Georgoulis M，Papatheodoridis GV，et al.Effects of lifestyle interventions on clinical characteristics of patients with non-alcoholic fatty liver disease：A meta-analysis[J].Metabolism，2017，68（12）：119-132.

[13]Markowicz-Piasecka M，Huttunen KM，Mateusiak L，et al.Is Metformin a Perfect Drug？ Updates in Pharmacokinetics and Pharmacodynamics[J].Current Pharmaceutical Design，2017，23（17）：2532-2550.

[14]Tang W，Xu Q，Hong T，et al.Comparative efficacy of anti-diabetic agents on nonalcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes mellitus：a systematic review and meta-analysis of randomized and non-randomized studies[J].Diabetes Metab Res Rev，2016，32（2）：200-216.

[15]Yoneda M，Hasegawa T，Sato K.Vitamin E therapy for NAFLD/NASH[J].Nutrition，2015，31（6）：898-899.

[16]Corey KE，Vuppalanchi R，Wilson LA，et al.NASH resolution is associated with improvements in HDL and triglyceride levels but not improvement in LDL or non-HDL-C levels[J].Alimentary Pharmacology&Therapeutics，2015，41（3）：301-309.

[17]Sato K，Gosho M，Yamamoto T，et al.Vitamin E has a beneficial effect on nonalcoholic fatty liver disease：a meta-analysis of randomized controlled trials[J].Nutrition，2015，31（7-8）：923-930.

[18]Federico A，Dallio M，Loguercio C.Silymarin/Silybin and Chronic Liver Disease：A Marriage of Many Years[J].Molecules，2017，22（2）：E191.

[19]de Avelar CR，Pereira EM，de Farias Costa PR，et al.Effect of silymarin on biochemical indicators in patients with liver disease：Systematic review with meta-analysis[J].World J Gastroenterol，2017，23（27）：5004-5017.

[20]Valachova K，Banasova M，Topolska D，et al.Influence of tiopronin，captopril and levamisole therapeutics on the oxidative degradation of hyaluronan[J].Carbohydrate Polymers，2015，134（7）：516-523.

[21]Li J，Qiu X，Guo W，et al.Prospective analysis of tiopronin in prevention of sorafenib and antiviral therapy inducing liver toxicity in advanced hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma[J].Med Oncol，2015，32（10）：238.

[22]Gomes MB，Negrato CA.Alpha-lipoic acid as a pleiotropic compound with potential therapeutic use in diabetes and other chronic diseases[J].Diabetology&Metabolic Syndrome，2014，6（1）：80.

[23]Hosseinpour-Arjmand S，Amirkhizi F，Ebrahimi-Mameghani M.The effect of alpha-lipoic acid on inflammatory markers and body composition in obese patients with non-alcoholic fatty liver disease：A randomized，double-blind，placebo-controlled trial[J].J Clin Pharm Ther，2019，44（2）：258-267.

[24]van den Berg EH，Wolters AAB，Dullaart RPF，et al.Prescription of statins in suspected non-alcoholic fatty liver disease and high cardiovascular risk，a population-based study[J].Liver Int，2019.

[25]Takeshita Y，Takamura T，Honda M，et al.The effects of ezetimibe on non-alcoholic fatty liver disease and glucose metabolism：a randomised controlled trial[J].Diabetologia，2014，57（5）：878-890.

[26]Ratziu V，Harrison SA，Francque S，et al.Elafibranor，an Agonist of the Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-alpha and -delta，Induces Resolution of Nonalcoholic Steatohepatitis Without Fibrosis Worsening[J].Gastroenterology，2016，150（5）：1147-1159.e5.

[27]Fang S，Suh JM，Reilly SM，et al.Intestinal FXR agonism promotes adipose tissue browning and reduces obesity and insulin resistance[J].Nature Medicine，2015，21（2）：159-165.

[28]Arab JP，Karpen SJ，Dawson PA，et al.Bile acids and nonalcoholic fatty liver disease：Molecular insights and therapeutic perspectives[J].Hepatology，2017，65（1）：350-362.

[29]Neuschwander-Tetri BA，Loomba R，Sanyal AJ，et al.Farnesoid X nuclear receptor ligand obeticholic acid for non-cirrhotic，non-alcoholic steatohepatitis（FLINT）：a multicentre，randomised，placebo-controlled trial[J].Lancet，2015，385（9972）：956-965.

[30]李軍祥，陈誩，王允亮.非酒精性脂肪性肝病中西医结合诊疗共识意见（2017年）[J].中国中西医结合消化杂志，2017，25（11）：805-811.

[31]阳航.茵陈五苓散治疗非酒精性脂肪肝的临床研究[J].中外医学研究，2015，13（5）：39-40.

[32]樊永红，苗冰清.大柴胡汤加味治疗非酒精性脂肪肝63例[J].内蒙古中医药，2014，33（17）：9.

[33]Brito JP，Montori VM，Davis AM.Metabolic Surgery in the Treatment Algorithm for Type 2 Diabetes：A Joint Statement by International Diabetes Organizations[J].JAMA，2017，317（6）：635-636.

[34]Sanchez-Torrijos Y，Ampuero J，Romero-Gomez M.Cardiovascular assessment in liver transplant for non-alcoholic steatohepatitis patients：What we do，what we should do[J].World Journal of Hepatology，2017，9（15）：697-703.

[35]Dumortier J，Giostra E，Belbouab S，et al.Non-alcoholic fatty liver disease in liver transplant recipients：another story of "seed and soil"[J].Am J Gastroenterol，2010，105（3）：613-620.

收稿日期：2019-5-31;修回日期：2019-6-12

编辑/杨倩