噻托溴铵联合沙美特罗替卡松对老年慢性阻塞性肺疾病并肺动脉高压患者的影响

刘锦娟，汪劲松，张倩倩

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary diseases，COPD）是一种以进行性肺功能下降、慢性气道炎症为主要特征的慢性呼吸系统疾病［1］。据估测，2020年COPD将会越居为世界经济负担的第五位，全球致死性疾病第三位［2］。肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）是COPD常见并发症，是导致肺源性心脏病进展的关键因素，可严重影响患者预后［3］。既往研究发现，炎性反应在PAH的进展中发挥重要作用［4］。本研究旨在分析噻托溴铵联合沙美特罗替卡松对老年COPD并PAH患者的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年3月—2018年6月六安市第二人民医院收治的老年COPD并PAH患者82例，均符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）》［5］中的COPD诊断标准及《肺动脉高压诊断和治疗指南》中的PAH诊断标准［6］，年龄≥60岁。排除标准：（1）伴有心、肝、肾等功能不全者；（2）合并其他类型肺部疾病者，如肺栓塞、肺气肿、哮喘等；（3）合并免疫系统疾病者；（4）对本研究所用药物过敏者；（5）近3个月内发生心肌梗死者。采用随机数字表法将所有患者分为对照组和观察组，每组41例。两组患者年龄、性别、COPD病程、体质指数（BMI）、简易营养评价法（MNA）评分、吸烟指数比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1），具有可比性。本研究经六安市第二人民医院医学伦理委员会审核批准（伦理批件编号：2015LC0841），患者均对本研究知情并签署知情同意书。

1.2 方法 两组患者均给予＞15 h/d低流量氧气，嘱患者戒烟，给予腹式呼吸锻炼，20 min/次，2次/d，并进行低中强度的体育锻炼。同时对照组患者给予噻托溴铵粉雾剂（正大天晴药业集团股份有限公司生产，国药准字H20060454），1吸/次，1次/d。观察组患者在对照组基础上给予沙美特罗替卡松粉剂（Glaxo Wellcome Production生产，注册证号H20150323，1吸/次，2次/d。两组患者均治疗20 d。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效 临床疗效判定标准：显效：呼吸症状减轻≥2个级别；进步：呼吸症状减轻≤1个级别；无效：呼吸症状无改善甚至出现加重［7］。呼吸症状分级：0级：无呼吸困难，平地快走或爬坡无气促；1级：轻度呼吸困难，平地快走或爬坡有气促；2级：中度呼吸困难，较同龄人平地行走缓慢或需要休息；3级：严重呼吸困难，平地行走100 m即需要休息；4级：极严重呼吸困难，因气促无法活动。

1.3.2 肺功能指标 分别于治疗前后采用美国ST-150肺功能仪检查两组患者肺功能指标，包括第1秒用力呼气容积与用力肺活量比值（FEV1/FVC）、第1秒用力呼气容积（FEV1）占预计值的百分比（FEV1%pred）。

1.3.3 平均肺动脉压（mPAP） 采用Philip IE33彩色数字多普勒诊断仪（荷兰Philip公司生产）检测两组患者治疗前后mPAP。

1.3.4 动脉血气分析指标 两组患者停止吸氧后30 min采用肝素抗凝针抽取桡动脉血2 ml，采用ABL700血气分析仪（丹麦雷度米特医疗设备有限公司生产）进行动脉血气分析，包括动脉血氧分压（PaO2）和动脉血二氧化碳分压（PaCO2）。

1.3.5 血清炎性因子水平 分别于治疗前后抽取两组患者晨起空腹肘静脉血5 ml，静置1～2 h，2 500 r/min离心15 min（离心半径15 cm），留取血清，采用酶联免疫吸附试验检测血清Apelin、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平［8］，所用仪器为美国博腾有限公司生产的EXL800酶标仪，波长为450 nm。

1.3.6 生活质量 分别于治疗前后采用圣·乔治呼吸问卷（SGRQ）评价两组患者生活质量，该问卷包括临床症状、活动和疾病3个维度，各维度总分均为100分，分数越低则生活质量越好［9］。

1.3.7 不良反应 观察两组患者治疗期间不良反应发生情况，包括皮肤瘙痒、面部潮红、口感、便秘等。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料以（x ±s）表示，包括年龄、病程、BMI、MNA评分、吸烟指数、肺功能指标、动脉血气分析指标、炎性因子、SGRQ评分，组间比较采用两独立样本t检验；性别、不良反应为计数资料，采用χ2检验；临床疗效为等级资料，采用Mann-Whitney U检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 观察组患者临床疗效优于对照组，差异有统计学意义（Z=-2.033，P=0.042，见表2）。

2.2 肺功能指标、mPAP 治疗前两组患者FEV1/FVC、FEV1%pred、mPAP比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组患者FEV1/FVC、FEV1%pred高于对照组，mPAP低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

表2 两组患者临床疗效比较〔n（%）〕Table 2 Comparison of clinical effect between the two groups

表3 两组患者治疗前后肺功能指标、mPAP比较（x±s）Table 3 Comparison of index of pulmonary lung function and mPAP between the two groups before and after treatment

2.3 动脉血气分析指标 治疗前两组患者PaO2、PaCO2比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组患者PaO2高于对照组，PaCO2低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表4）。

2.4 炎性因子 治疗前两组患者血清Apelin、hs-CRP、TNF-α水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组患者血清Apelin水平高于对照组，血清hs-CRP、TNF-α水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表5）。

2.5 SGRQ评分 治疗前两组患者临床症状、活动、疾病评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组患者临床症状、活动、疾病评分低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表6）。

2.6 不良反应 治疗期间，对照组患者不良反应发生率为14.5%，观察组患者不良反应发生率为17.0%；两组患者治疗期间不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.093，P=0.762，见表7）。

表4 两组患者治疗前后动脉血气分析指标比较（x±s， mm Hg）Table 4 Comparison of arterial blood-gas analysis results between the two groups before and after treatment

表5 两组患者治疗前后血清炎性因子水平比较（x±s）Table 5 Comparison of serum inflammatory cytokines levels between the two groups before and after treatment

表6 两组患者治疗前后SGRQ评分比较（x±s，分）Table 6 Comparison of SGRQ score between the two groups before and after treatment

表7 两组患者治疗期间不良反应发生情况〔n（%）〕Table 7 Incidence of adverse reactions in the two groups during treatment

3 讨论

COPD患者的肺泡及血管遭到破坏，通气/血流比例失调，易导致低氧血症，而长期低氧可使肺血管收缩，并发PAH、肺源性心脏病和右心衰竭等。有研究表明，降低PAH对改善COPD患者预后具有重要意义［10-12］。慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）推荐联合不同药理机制、不同作用时间的支气管扩张剂可以增加支气管舒张程度［13］。噻托溴铵和沙美特罗替卡松是治疗COPD缓解期的重要药物。噻托溴铵是抗胆碱能药物，可作用于M1、M3受体，扩张支气管平滑肌，其在30 min内即可发挥作用，且长期给药未发生耐受现象［14］。沙美特罗替卡松是沙美特罗和丙酸夫替卡松的复合制剂，可长效激动β2受体，对组胺诱导的支气管收缩具有保护作用，可以产生最少12 h的支气管扩张作用［13，15-17］。本研究结果显示，观察组患者临床疗效优于对照组，治疗后观察组患者FEV1/FVC、FEV1%pred、PaO2高于对照组，mPAP、PaCO2低于对照组，提示噻托溴铵联合沙美特罗替卡松治疗老年COPD并PAH患者的疗效确切，能有效改善患者肺功能及动脉血气分析指标，降低肺动脉压，与既往研究结果一致［16］；分析其机制可能是联合用药强化了支气管舒张作用，且效果持续时间较长。

COPD并PAH机制目前尚未完全明确，但其与缺氧性肺血管收缩和重塑、炎性反应、血栓形成、肺血管床破坏有关［13］。Apelin是脂肪炎性因子，其作为内源性血管舒张因子，可有效舒张动静脉、增强心肌收缩力，参与调解心血管和呼吸系统。hs-CRP可反映全身炎性反应状态［17］；TNF-α是促炎细胞因子，可参与低氧相关疾病的发生发展。既往研究发现，COPD并PAH患者血清Apelin水平较低，hs-CRP及TNF-α水平较高［18-19］。本研究结果显示，治疗后观察组患者血清Apelin水平高于对照组，血清hs-CRP、TNF-α水平低于对照组，提示噻托溴铵联合沙美特罗替卡松可有效抑制COPD并PAH患者炎性因子释放，减轻气道高反应性，进而缓解患者临床症状，分析其机制可能是沙美特罗不仅具有支气管扩张作用，还可通过阻止中性粒细胞活化而发挥抗炎作用，而丙酸氟替卡松可抑制炎性因子生成及炎性细胞活化，具有抗炎作用，二者联合可发挥协同作用［20］。本研究结果显示，治疗后观察组患者临床症状、活动、疾病评分低于对照组，两组患者治疗期间不良反应发生率比较无统计学差异，提示噻托溴铵联合沙美特罗替卡松可有效提高COPD并PAH患者生活质量，且未增加不良反应发生风险。

综上所述，噻托溴铵联合沙美特罗替卡松治疗老年COPD并PAH患者的临床疗效确切，可有效改善患者肺功能、动脉血气分析指标及生活质量，降低mPAP，减轻炎性反应，且安全性较高；但本研究为单中心研究且未进行长期随访，后续仍需进一步扩大样本量、联合多中心以探讨噻托溴铵联合沙美特罗替卡松治疗老年COPD并PAH对患者的长期临床疗效等。