左西孟旦联合地高辛治疗老年退行性心脏瓣膜病并心力衰竭患者的临床疗效及其对心功能、运动耐力的影响

汪洁，孙闯，任何，纪兆乐，张东伟，王海昌，张薇，郝启萌

心脏瓣膜病为发病率较高的心脏疾病，仅次于冠心病、高血压等，患者早期临床症状不明显，但随着年龄增长和病程延长将发展为严重的瓣膜病，目前老年退行性心脏瓣膜病发病率逐年增加［1］。心脏瓣膜病是诱导心力衰竭的常见因素，多数患者需要手术治疗或介入治疗，如不及时接受临床干预则极易引发猝死。但许多患者就诊时已错过最佳手术治疗时机，而洋地黄类药物、利尿剂等传统治疗药物只能缓解临床症状，对预后无明显改善作用。近年研究发现新型抗心力衰竭药物左西孟旦是一种钙敏感剂和钾通道开放剂，在改善心脏功能的同时不增加心肌氧耗，对其他器官也具有保护作用，故其对老年退行性心脏瓣膜病并心力衰竭患者的治疗及预后具有积极影响［2-4］。本研究旨在探讨左西孟旦联合地高辛治疗老年退行性心脏瓣膜病并心力衰竭患者的临床疗效及其对心功能、活动耐力的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 采用单盲法选取2016年9月—2018年3月在空军军医大学唐都医院治疗的老年退行性心脏瓣膜病并心力衰竭患者58例，均符合《2014年AHA/ACC心脏瓣膜病患者管理指南》［1］中的心脏瓣膜病诊断标准，并经超声心动图检查显示重度瓣膜病变；年龄≥60岁，纽约心脏病协会（NYHA）分级为Ⅱ～Ⅳ级。排除标准：对本研究所用药物存在禁忌证者；合并甲状腺功能亢进、先天性心脏病、缩窄型心包炎、梗阻或限制型心肌病、休克、酸碱代谢紊乱、脓毒血症者；因各种原因不能参与随访者；伴有精神障碍、认知障碍者。采用随机数字表法将所有患者分为对照组和观察组，每组29例。两组患者性别、年龄、NYHA分级、吸烟史、高血压病史及使用β-受体阻滞剂、螺内酯、呋塞米、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）/血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、强心剂、硝普钠、抗血小板药物、他汀类药物者所占比例比较，差异无统计学意义（P＞0.05，见表1），具有可比性。本研究经空军军医大学唐都医院医学伦理委员会审核批准，所有患者对本研究知情并签署知情同意书。

1.2 研究方法 两组患者均给予常规治疗，包括给予β-受体阻滞剂、螺内酯、呋塞米、ARB/ACEI、强心剂、硝普钠、抗血小板药物、他汀类药物等，必要时给予面罩吸氧，嘱患者低盐饮食与卧床休息。对照组患者给予左西孟旦注射液（齐鲁制药有限公司生产，国药准字H20100043）5 ml+5%葡萄糖溶液250 ml静脉滴注，以10 μg/kg为初始负荷量15 min后，再以0.1 μg·kg-1·min-1缓慢静脉泵注24 h。观察组患者在对照组基础上给予地高辛（赛诺菲安万特制药有限公司生产，国药准字H33021738）口服，0.125 mg/次，1次/d。两组患者均连续治疗1～2周。

表1 两组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效 评价治疗后4周两组患者临床疗效，显效为患者NYHA分级提高2级，有效为患者NYHA分级提高1级，无效为患者NYHA分级无改善或加重。

1.3.2 心功能指标 分别于治疗前及治疗后4周采用心脏彩超检查仪检测两组患者每搏输出量（SV）、左心室射血分数（LVEF）；于治疗前及治疗后4周抽取两组患者晨起空腹静脉血4 ml，3 500 r/min离心10 min（离心半径10 cm），留取血浆，使用全自动免疫分析仪检测N末端B型脑钠肽前体（NT-proBNP）。

1.3.3 运动耐力 分别于治疗前及治疗后4周记录两组患者6分钟步行距离以评价其运动耐力。

1.3.4 不良反应 观察两组患者治疗期间不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS 17.0统计软件进行数据分析，计数资料分析采用χ2检验；计量资料以（x ±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；等级资料分析采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 治疗后4周两组患者临床疗效比较，差异无统计学意义（u=1.275，P＞0.05，见表2）。

2.2 心功能指标 两组患者治疗前SV、LVEF、NT-proBNP比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后4周观察组患者SV大于对照组，LVEF高于对照组，NT-proBNP低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，见表3）。

表2 两组患者治疗后4周临床疗效比较〔n（%）〕Table 2 Comparison of clinical effect between the two groups 4 weeks after treatment

表3 两组患者治疗前及治疗后4周心功能指标比较（x±s）Table 3 Comparison of index of cardiac function between the two groups before treatment and 4 weeks after treatment

2.3 活动耐力 对照组患者治疗前6分钟步行距离为（199.7±55.7）m，观察组患者为（197.5±58.4）m；治疗后4周对照组患者6分钟步行距离为（352.2±58.5）m，观察组患者为（382.3±91.2）m。两组患者治疗前6分钟步行距离比较，差异无统计学意义（t=0.203，P=0.841）；治疗后4周观察组患者6分钟步行距离长于对照组，差异有统计学意义（t=2.435，P＜0.05）。

2.4 不良反应 治疗期间，对照组患者中出现室性期前收缩1例、低钾血症1例、低血压1例，不良反应发生率为10.3%；观察组患者中出现低钾血症1例、低血压1例，不良反应发生率为6.9%。两组患者治疗期间不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.219，P=0.640）。以上不良反应均给予对症处理后得到缓解。

3 讨论

心脏瓣膜病是最常见的心脏病类型之一，许多患者在早期没有明显症状，但随着疾病进展和年龄增长会发展为严重的心脏瓣膜病。严重心脏瓣膜病患者心房有效收缩辅助泵功能消失，心输出量减少，心率加快，心肌耗氧量增加，心肌缺血进一步加重，导致心功能恶化［1-5］。目前老年退行性心脏瓣膜病发病率逐年上升，且心力衰竭可导致患者心肌收缩力下降和心腔扩大，而许多患者就诊时已错过最佳手术治疗时机。洋地黄类药物、利尿剂等传统治疗药物只能缓解心脏瓣膜病临床症状，对预后无明显影响。有研究表明，长期使用β-受体阻滞剂、ACEI和其他药物可部分逆转心脏重塑，但心力衰竭的临床症状并未得到有效改善。而新型抗心力衰竭药物对心力衰竭患者的症状改善和预后具有积极作用［6-9］。

地高辛属洋地黄类药物，是中效强心苷，具有正性肌力作用，可有效增加心输出量，改善血流动力学，增强迷走神经张力，消除交感神经张力的反射性，减慢心率，且肾脏主要以原形的方式排出，蓄积性较小，安全性较高［10-16］。左西孟旦是钙离子增敏剂，可通过增强肌钙蛋白C对钙的敏感性而增强心肌收缩力，并通过激活平滑肌纤维中ATP敏感性钾通道而扩张肺动静脉及冠状动脉，降低肺动脉压力，增加右心室及左心室收缩力，改善心功能，减轻心脏负荷［17-20］。由18个国家的27位专家回顾关于左西孟旦在体外泵和非体外循环冠状动脉旁路移植术和心脏瓣膜手术中的文献发现，在不同情况中发表的数据均显示术前给予左西孟旦可更好地发挥对心脏保护作用，且左西孟旦与其他正性肌力药不同的是，在不明显增加心脏耗氧量的情况下有效改善患者心力衰竭症状及指标［21-28］。

本研究结果显示，两组患者治疗后4周临床疗效比较无统计学差异；治疗后4周观察组患者SV大于对照组，LVEF高于对照组，NT-proBNP低于对照组，6分钟步行距离长于对照组，表明左西孟旦联合地高辛未提高老年退行性心脏瓣膜病并心力衰竭患者临床疗效，但其能有效改善患者心功能，提高患者运动耐力。NT-proBNP是B型脑钠肽（BNP）的分解产物，其比BNP t1/2更长、不易降解、稳定性较好，故被作为心力衰竭患者心功能改善指标之一［29-30］。本研究结果显示，两组患者治疗期间不良反应发生率比较无统计学差异，提示左西孟旦联合地高辛治疗老年退行性心脏瓣膜病并心力衰竭患者的安全性较高。

综上所述，与单用左西孟旦相比，左西孟旦联合地高辛对老年退行性心脏瓣膜病并心力衰竭患者临床疗效的提高效果有限，但其可有效改善患者心功能，提高患者运动耐力，且安全性较高，有利于争取手术机会并改善患者远期预后；但本研究为单中心研究且样本量较小、观察指标较少，今后需扩大样本量，观察患者心肌电活动、细胞代谢等变化，以有效改善老年退行性心脏瓣膜病并心力衰竭患者预后。