肝脏未分化胚胎性肉瘤的临床诊治

王志明， 张世龙， 庄荣源， 王 征， 周 俭， 周宇红*

1. 复旦大学附属中山医院肿瘤内科, 上海 200032 2. 复旦大学附属中山医院血液科，上海 200032 3. 复旦大学附属中山医院肝外科，上海 200032

肝脏未分化胚胎性肉瘤(undifferentiated embryonal sarcoma of liver，UESL)是一种罕见的梭形细胞肿瘤，亦称恶性间叶瘤、未分化间叶肉瘤，多发生在儿童[1-2]。UESL临床表现隐匿，症状、体征不典型，早期诊断困难，误诊率高。同时，UESL恶性程度较高，进展迅速，复发率高，预后较差，患者平均存活期短于1年[2-3]，且目前尚未有统一、有效的治疗标准。本研究回顾性分析近年来我院收治的17例UESL患者的临资料，总结其临床特征，分析手术、介入、化疗的疗效及患者预后，为其临床诊治提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料收集 2008 年1 月至 2018 年5 月我院共收治17例UESL患者。收集患者的基本资料及治疗经过，记录患者的性别、年龄、症状及体征、原发肿瘤大小、局部复发、远处转移、治疗方式、生存预后等。本研究通过医院伦理委员会审核批准。

1.2 随 访 随访从治疗的第1天开始至2018年5月31日，采用电话或门诊随访的方式。复发时间指从随访开始至首次复发的时间；总生存时间(over survival, OS)指从随访开始至患者死亡或末次随访的时间。

1.3 统计学处理 采用R 3.4.1 版软件进行统计，采用寿命表法计算生存率，用Kaplan-Meier法绘制生存曲线。

2 结 果

2.1 患者临床特征 17例患者中，男性10例，女性7例；年龄为11～66岁，中位年龄为47岁，其中11～16岁患者4例。慢性乙肝病毒携带者1例，其余均无其他肝病。临床表现为腹部包块者12例(70.6%)，同时伴有腹胀者4例(23.5%)；反复腹痛者5例(29.4%)，其中急性肿瘤自发破裂出血2例(11.8%)。诊断时，肿瘤最大径中位数为13 cm(6.5～40 cm)，最大径大于10.0 cm者13例(76.5%)。

2.2 治疗方案 8例患者仅行手术切除；2例仅行经导管肝动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)；余7例患者采用以手术为基础的综合治疗，其中接受TACE者 1例，接受化疗者2例，同时接受TACE和化疗者4 例。化疗方案包括VAC(长春新碱+阿霉素+环磷酰胺)方案、IAP(异环磷酰胺+顺铂+阿霉素)方案及阿霉素单药方案。

2.3 随访及预后 至随访截止日期，17例患者中位随访时间为11个月(1～60)个月。其中，2例分别在随访4个月及5个月时复发，1例随访7个月时失访。余14例患者的1年生存率为42.9%(6例)，2年生存率为28.6%(4例)，3年生存率14.3%(2例)。图1显示采用寿命表法计算的17例患者的生存曲线。

图1 患者生存曲线

15例患者治疗后疾病复发转移的中位时间为7个月 (4～27个月)。其中，肝内复发转移者占53.3%(8/15)；远处转移者33.3%(5/15)，转移部位依次为淋巴结2例、骨2例、肺1例。8例接受单纯手术治疗的患者中，6例复发或远处转移，均于1年内死亡，另2例失访。6例术后接受化疗的患者中，4例接受VAC方案，其中1例无病生存7个月，2例姑息化疗患者获得部分缓解，1例姑息化疗患者出现疾病进展；1例接受IAP方案，为肿瘤切除术后肺转移患者，化疗4个周期后疗效评估为完全缓解，2年后再次出现肺转移，行手术切除，随访至5年时仍无病存活；1例接受阿霉素单药姑息化疗，疾病进展。6例接受联合化疗的患者均出现4级骨髓抑制，予升白细胞治疗后恢复，中位生存时间37个月(7～60个月)。

3 讨 论

UESL是发生于肝脏原始间叶组织的高度恶性肿瘤[1]，发病率低，起病隐匿，多见于6～13岁儿童，在儿童中的发生率占所有儿童肝脏恶性肿瘤的9%～10%[4]，较少发生于成年人。UESL的病因和发病机制尚不清楚，患者一般无乙肝、肝硬化等肝病背景，少数成人患者可合并系统性硬化症、恶性肿瘤化疗史等[5-6]。

UESL的临床表现隐匿，缺乏特异性，容易误诊。该病主要表现为腹部包块、腹胀腹痛、体质量减轻和发热等，其中腹痛和发热可能由瘤体出血坏死引起。部分患者也可表现为恶心、厌食或黄疸。晚期患者瘤体常生长迅速，瘤体最大径一般约10 cm，最大者可达40 cm[7]；位于肝脏实质内，呈灰白色或淡白色，多合并瘤内出血，部分患者因瘤体自发破裂出血表现为急腹症而就诊[8-9]。本组17例患者中，12例有腹部包块，5例反复上腹部疼痛，其中2例出现急性肿瘤自发破裂出血；17例患者的肿瘤体积均较大，最大直径达40 cm，其中13例肿瘤最大径大于10.0 cm。Lenze等[10]研究认为肿瘤体积巨大提示UESL患者预后不良，但本研究未发现两者的相关性。

由于UESL侵袭性强，大多数患者在就诊时肿瘤体积已巨大，易出现复发或远处转移，总体治疗效果不佳，预后较差。目前，完整的手术切除是UESL最常用的治疗方法。本研究中，17例患者中15例接受完整手术切除。UESL多不伴发肝硬化等肝病，且多为单发，有完整包膜。因此，即使肿瘤过大，只要肝功能正常，就应尽早手术切除。但是，术中常因肿瘤体积大，切除范围并不能达到无瘤标准，因手术前后常联合辅助或新辅助化疗来改善患者预后[11-12]。对于体积巨大的肿瘤，术前辅助化疗能使肿瘤缩小，从而提高手术切除率[13-14]。Lenze等[10]研究回顾性分析了67例UESL患者的治疗效果，术后1、2年生存率分别为 61%、55%，中位生存期为29个月(1～204个月)；肿瘤完整切除后行辅助化疗较单纯手术切除能显著延长患者生存期(P=0.002)，前者的中位生存期达27.5个月，而后者在平均随访8个月后迅速出现肿瘤复发；肿瘤切除不完整与不良预后明显相关。

本研究中6例患者术后接受化疗，中位生存期为28.7个月。6例患者中，2例姑息化疗后获得疾病部分缓解，1例患者肺部转移病灶获得完全缓解，提示化疗可以改善患者预后，与上述文献报道基本一致。目前有UESL术后辅助化疗方案，但最佳化疗方案仍不确定，主要以肉瘤的化疗药物为基础，如长春新碱、环磷酰胺、柔红霉素[9]。本研究中4例患者接受VAC方案，1例术后辅助化疗患者随访至7个月时未复发，2例姑息化疗后获得疾病缓解，提示该方案较可靠。1例肺转移患者(男性，16岁)接受IAP方案后获得完全缓解，提示肺转移灶可能对化疗较敏感。不良反应方面，化疗的骨髓抑制明显，6例均出现4级骨髓抑制，应予以重视，并予预防性升白治疗。

目前肝移植治疗UESL的病例很少。一般认为，肝移植适用于无肝外转移、肿瘤完整切除术后复发或因化疗耐药而无法手术切除的UESL患者[15]，但目前采用肝移植治疗者很少。由于UESL瘤体血供较少且体积大，单纯肝脏射频消融术或TACE治疗常不能取得理想效果。本研究中单纯接受TACE的患者未见明显获益，但有研究显示，术后进行TACE[16]或射频消融术[17]可明显延长患者的生存时间。然而，由于UESL的发病率较低，目前病例数仍较少，各种综合治疗的标准和效果尚需进一步验证。

综上所述，UESL发病率低，目前诊治经验不足。本研究结果显示，UESL发病年龄偏小，常无肝病背景，但恶性程度高、原发病灶大、侵袭转移能力强，患者总体预后差。病灶生长迅速，可引起肿瘤出血，其生长可能与肿瘤血管生成相关。因此，TACE栓塞具有一定的治疗价值。手术联合TACE、化疗是其主要治疗方法，充分的综合治疗有利于改善患者预后。