局部枸橼酸抗凝在重危出血患者血液净化治疗中的应用

蒲俊冬　张军　杨彦芬

摘要目的：研究局部枸橼酸抗凝在连续性静脉-静脉血液滤过（CVVH）中的應用。方法：收治存在出血风险的肾功能不全患者50例，分为两组。局部枸櫞酸抗凝组（RCA组）35例，行血液净化73例次;对照组15例，行无肝素或小剂量肝素血液净化25例次。监测全血活化部分凝血活酶时间（APTT），观察体外循环凝血情况;监测滤器前及滤器后血清游离钙、血钠、碳酸氢根浓度;监测血尿素氮、肌酐等。结果：RCA组患者APTT在治疗前后无明显变化，治疗中血液滤器凝血程度比对照组明显减少，静脉壶凝血的发生率比对照组明显降低。体内血游离钙水平无明显改变，未发生高钠血症和代谢性碱中毒并发症。血尿素氮、肌酐等清除理想。结论：在CVVH治疗中局部枸櫞酸抗凝体外抗凝确切，对系统凝血功能无影响;无出血并发症;对比肝素抗凝，患者血小板下降的概率更低;且血液净化效果好。以局部枸橼酸抗凝技术行CVVH治疗存在出血倾向的患者安全有效。

关键词 局部枸橼酸抗凝;血液净化;连续性静脉-静脉血液滤过

血液净化治疗作为重症医学中的一种重要治疗手段，发展迅速。作为在血液净化治疗过程中应用最广泛的抗凝剂，肝素有抗凝效果佳、易于监测、价格便宜等优点，但由于其全身抗凝作用，导致有出血风险的患者其出血并发症发生率较高，治疗失败率较高。局部枸橼酸抗凝（RCA）逐渐成为高危出血患者血液净化最理想的抗凝技术，这是由于其无体内抗凝作用，而体外抗凝效果确切，可有效防止出血并发症的发生”。本课题研究RCA在CVVH中的应用，以期得到针对不同血液净化方式更安全、有效、简便的抗凝方案。

资料与方法

2014年4月-2016年10月收治行血液净化治疗的患者50例，分为RCA组和对照组（无肝素或小剂量肝素抗凝），所选择的患者符合KDIGO的2级以及3级标准"，见表1。

RCA组35例，男20例，女15例;年龄22～81岁，平均（45.3±13.2）岁。急性肾功能衰竭28例（其中脓毒血症所致的肾功能衰竭20例，颅内出血3例，药物性肾损伤2例，尿路梗阻3例），慢性肾功能衰竭8例（其中并发急性肺水肿5例，慢性肾炎3例）。35例均伴不同程度的出血或出血倾向，其中消化道出血5例，颅内出血3例，血小板减少27例。对照组15例（男9例，女6例）;年龄21～78岁，平均（43.2±15.1）岁。均为肾功能衰竭（其中脓毒血症所致的肾功能衰竭8例，慢性肾功能衰竭5例，急性肺水肿2例）。上述患者均有不同程度出血或出血倾向（其中消化道出血2例，血小板减少10例，大手术后<48h3例）。器材：①血液净化机器CRRT机：Diapact CRRT（Manufacturer）。②血液净化滤器：一次性使用血液净化滤器（M，Germany），一次性使用血液灌流器（Disposable hemoperfutor）HA一330。

方法：（1）血液净化方法：采用CVVH进行治疗，使用碳酸氢盐置换液。血管通路：临时性中心静脉血液透析导管。两组均行CVVH，血流量：RCA组200mL/min，对照组250mL/min。血流量在实际治疗中可能有个别因循环功能极不稳定等原因低于设定值。（2）抗凝方法：①RCA组：a.枸橼酸输人部位：血路管的动脉端。枸橼酸浓度：4.1～6.7mmol/L。枸橼酸输人速度：16.5～26.8mmol/h。血路管静脉段回静脉处补充钙剂，10%葡萄糖酸钙速度为5.0～6.0mmol/h。b.枸橼酸输入速度的调整：初始时以血流速的1.2倍为基础，以体外APTT达到治疗前的1.0～1.5倍为目标值，每次以原速度±10%的幅度来进行调整。补钙速度的调整：初始速度为枸橼酸钠速度的6.1%，以体内血清游离钙水平≥1.0mmol/L及滤器后血钙0.4～0.6mmol/L为目标，根据目标值调整葡萄糖酸钙泵人量。②对照组：肝素用量0～50mg。使用含肝素的生理盐水0～2500mL给予冲管。在行CVVH治疗时给予0～4mg/h的肝素给予维持抗凝，均为前稀释。

监测指标：（1）凝血功能：①观察体外循环凝血情况：观察两组血滤器和静脉壶等部位的凝血情况。②APTT检测（活化部分凝血活酶时间）血样抽取部位：CVVH分两点：动脉端、静脉端APTT-监测体内、外凝血功能。（2）枸橼酸抗凝的安全性指标：检测血清游离钙、血钠及碳酸氢根浓度。血样抽取部位为血路的动脉端及静脉端。（3）监测血液净化的效果：监测治疗前后血肌酐、尿素氮等浓度的变化，并计算KT/V值（按公式Kt/V=-In（R-0.008@1）+（4-3.5@R）@UF/W）。

统计学方法：计量资料用（x±+）表示，采用1检验;计数资料用n（%）表示，采用x检验。P<0.05为差异有统计学意义。结果

凝血功能变化：对照组动脉端APTT与治疗前水平比较，差异无统计学意义（P>0.05），血滤器前APTT较治疗前水平延长约75%，差异有统计学意义（P<0.05）。而RAC组中，治疗前、动脉端及血滤器前比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

体外循环凝血情况的观察结果：静脉壶凝血情况：RCA组明显少于对照组。在RCA组实际血流量显著低于对照组的情况下[（200vs250）mL/min]，其体外抗凝效果仍明显优于对照组。而两组置换液输入速度及血红蛋白水平比较，差异无统计学意义（P>0.05），对结果均无影响。

枸橼酸抗凝安全性指标的监测结果：RCA组治疗中动脉端游离钙浓度较治疗前下降0.05mmol/L，治疗后与治疗前比较，差异无统计学意义（P>0.05）。静脉端游离钙浓度HD时较治疗前略有下降。而对照组治疗前后钙离子无明显变化，见表3。

两组血钠和碳酸氢根浓度比较：血钠浓度在RCA组及对照组CVVH后均无升高。HCO-浓度在RCA-CVVH后轻度升高，而在对照组中无升高，见表4。

血小板（PLT）的变化：在RCA组中，CVVH治疗前后血小板数值无显著性降低，而在对照组中，血小板数值在CVVH治疗后，出现不同程度下降，见表5。

两组血液净化效果：RCA组治疗前后血肌酐、尿素氮及其余血生化检查结果，见表6。结果显示，RCA组在治疗后血肌酐、尿素氮明显下降;血钾水平在CVVH后能保持更理想的水平;血糖在使用含枸橼酸的置换液行CVVH后，血糖水平更为理想。对照组在血钾及血糖的调节上与RCA组无明显差异，但因抗凝效果不佳，易发生凝血，故单个滤器使用时间明显缩短;同时为减低管路凝血概率，给予前稀释，亦影响了血肌酐、尿素氮的下降水平。

讨论

如何在血液净化治疗时对有高危出血倾向患者进行有效安全的抗凝，一直备受关注。RCA技术由于具有良好的耐受性和局部抗凝特性，且出血风险低，逐渐被应用于临床。规范化的RCA操作简便，抗凝效果佳;同时可控性较强，可适用于各种类型的血液净化治疗，各种并发症的发生率低。本研究结果也再次证实了这一点，RCA组患者在治疗的过程中并无明显枸橼酸相关代谢并发症出现，离子钙水平及酸碱状况均在正常范围内;同时对机体凝血状况无影响，无出血加重情况。滤器前在正常范围，而滤器中又能获得较好抗凝，滤器平均使用时间明显延长;同时在治疗前后患者的血小板未出现明显下降。但RCA仍存在操作復杂、易出现代谢性碱中毒及高钠血症、枸橼酸蓄积风险等劣势。

在给予枸橼酸抗凝时，还需注意以下事项：1分子枸橼酸在体内可转化为3分子碳酸氢钠;10mL枸橼酸钠（4%）相当于7mL碳酸氢钠（5%）;血流量越低，抗凝效果越好（一般100～180mL/h），但可能导致疗效下降;补充的钙剂并不是枸橼酸结合的钙，它将作为凝血IV因子，维持凝血功能正常;外周血游离钙能反映RCA的安全性，而滤器后游离钙能反映RCA的有效性;抗凝效果欠佳时，可降低血流量，增加枸橼酸用量;RCA对PT及APTT并无影响，但ACT可明显延长;总钙/游离钙>2.5可作为判断枸橼酸蓄积的参考。

本试验中通过将枸橼酸钠输人血路管的动脉端，血液中游离钙离子结合于枸橼酸根离子，减少血液中有活性的钙离子，两者结合形成难以解离的可溶性复合物枸橼酸钙，阻断凝血过程，阻止凝血酶原向凝血酶的转化而充分达到体外抗凝目的。血滤器清除血中一部分的枸櫞酸，其余枸櫞酸在体内通过肝脏代谢;同时在枸橼酸回到体内之前，由于已经补充了钙离子，故无体内抗凝作用。

RCA组及对照组中血流量的选择，参考的是目前国内常用的数据。在RCA组中，血流量平均值为200mL/min，枸櫞酸钠置换液用前稀释的方式以3～4L/h的速度输入，取得了满意的效果;对于抗凝效果较好的病例，给予150mL/min，亦可有较好的效果。而在对照组中，需给予更高的血流量，本试验中采平均为250mL/min，但抗凝效果比RCA组差。

枸橼酸的输人速度：本试验采用血流量的1.2～1.5倍;同时参考APTT及碳酸氢根值，平均200～240mL/h。所有病例均未出现代谢性碱中毒及高钠血症，同时体内未出现出血表现。通过调整外周静脉钙剂的输人速度很容易对血游离钙水平进行调节，故均未见枸橼酸抗凝导致的明显低钙血症。血钠、碳酸氢根浓度于治疗前后无明显变化，于正常范围内。RCA-CVVH对血肌酐、尿素氮及血磷的清除效果较理想，可很好调节电解质水平。对于一些存在明显内环境紊乱的患者，通过调节置换液的配方，亦可达到良好的治疗效果。

因此，枸橼酸抗凝在重危出血患者行连续性血液净化治疗（CBP）中使用是安全有效的。其对凝血功能也无影响，抗凝效果确切;无明显低钙血症、代谢性碱中毒、高钠血症等并发症的发生，血液净化的效果理想，适用于多种类型的血液净化治疗。

参考文献

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