帕金森病伴疼痛的临床特点及相关因素

李耀 祖洁 董丽果 张伟 徐传英 崔桂云

帕金森病(Parkinson disease，PD)是一种慢性进行性神经退行性疾病，临床上除了表现有运动迟缓、静止性震颤、肌强直、姿势障碍等运动症状外，还可表现有多种非运动症状(non-motor symptoms，NMS)，包括神经精神症状、睡眠障碍、自主神经功能障碍、感觉异常等[1]。其中疼痛是常见的PD非运动症状，PD患者中发生率40%～85%[2]，且目前对于PD疼痛尚无统一的定义和有效的治疗方法，严重影响患者的生活质量。本研究旨在探讨PD患者疼痛的发生率、临床特征及危险因素，期望为临床治疗PD有所帮助。

1 对象和方法

1.1 研究对象选择2016-10—2018-02期间在徐州医科大学附属医院帕金森病中心诊断为原发性帕金森病的患者128例。其中男60例、女68例；年龄32～85岁，平均66.8岁；病程2个月～30年，平均5.3年。入组标准：(1)符合2015年国际运动障碍协会(Movement Disorder Society，MDS)的PD诊断标准；(2)简易精神状态检查量表(MMSE)评分≥23分；(3)能独立完成体格检查和问卷调查。排除标准：伴有其他原因引起的疼痛(如有明确外伤、肿瘤、炎性疾病等病史)；有脑深部电刺激术(DBS)史；有严重的和(或)危及生命的疾病；明确诊断为脑炎、脑血管疾病、中毒、外伤、药物等所致的帕金森综合征、帕金森叠加综合征。

1.2 方法

1.2.1资料收集：收集患者的一般资料，以及发病年龄、病程、是否合并抑郁情况、治疗方法。

疼痛的评估在就诊过程中，由徐州医科大学附属医院帕金森病中心的专科医师对患者的疼痛状况进行调查，包括患者有无经历过疼痛、起病形式(急性发作或缓慢起病，持续时间>3个月为慢性疼痛)、疼痛的特征(烧灼感、刺痛、隐痛、牵拉痛或放射痛)、与PD诊断的先后关系、疼痛部位、加重缓解因素、发作频率与持续时间以及和运动症状的关系，并归纳总结，进行分类。根据Ford[3]提出的PD伴疼痛的分类：骨骼肌肉痛、根性或神经性痛、肌张力障碍性疼痛、原发性或中枢性疼痛和静坐不能。使用视觉模拟量表(VAS)来评估疼痛的程度，总分10分，分数越高，程度越重。

1.2.2运动症状及非运动症状评估：在“开期”，分别对PD患者采用统一PD评定量表(UPDRS)、Hoehn-Yahr分级(H-Y分级)量表、汉密尔顿抑郁(HRSD)量表、蒙特利尔认知评估(MoCA)量表评估其运动症状、病情分级、抑郁情况及认知功能。

1.3 统计学处理采用SPSS 22.0软件进行分析。计量资料以均数±标准差表示，两组间比较采用t检验。计数资料采用率(%)表示，两组间比较采用χ2检验。应用非条件logistic回归分析法研究UPDRS各项评分、H-Y量表、HRSD、MoCA等对疼痛的影响。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PD伴疼痛的特点本组PD患者中，63例(49.2%)患者伴有疼痛，其中男28例(44.4%)、女35例(55.6%)，VAS平均评分(3.93±2.81)分。63例中，慢性起病52例(82.5%)，急性起病11例(17.5%)；酸痛或钝痛的患者44例(69.8%)，16例(25.4%)患者表现有牵拉痛，6例(9.5%)患者烧灼痛，9例(14.3%)患者疼痛性质不明确；骨骼肌肉痛48例(76.2%)，神经根性痛15例(23.8%)，中枢性疼痛8例(12.7%)，肌张力障碍性疼痛6例(9.5%)，静坐不能5例(7.9%)；患者诉有1种疼痛42例(66.7%)，2种疼痛17例(27.0%)，3种疼痛4例(6.3%)；疼痛以下肢〔19例(30.2%)〕、背部〔16例(25.4%)〕、肩部〔12例(19.0%)〕居多，上肢〔7例(11.1%)〕及头、面、腹部〔9例(14.3%)〕较少，其中多个部位疼痛的有10例(15.9%)。

2.2 不同疼痛类型的疼痛状况比较具体见表1。骨骼肌肉痛、神经根性痛、中枢性疼痛、肌张力障碍性疼痛、静坐不能的患者疼痛的出现及持续时间的比例差异无统计学意义。

2.3 PD伴疼痛的相关因素比较具体见表2、3。PD伴疼痛组的患者UPDRS各项评分、H-Y分期及HRSD评分均高于PD不伴疼痛组(均P<0.05)，纳入logistic回归分析，结果显示HRSD为PD患者疼痛的危险因素。

2.4 治疗与转归63例患者中没有接受过疼痛治疗42例(66.7%)，仅接受过药物治疗4例(6.3%)，仅接受过物理治疗13例(20.6%)，同时接受过药物和物理治疗4例(6.3%)。

表1 PD患者不同疼痛类型分布比较〔n(%)〕

注：PD:帕金森病，表2、3同

表2 伴与不伴疼痛PD患者临床指标比较

注：UPDRS：统一帕金森病评分量表；H-Y：Hoehn-Yahr分期；HRSD：汉密尔顿抑郁量表；表3同。MoCA：蒙特利尔认知评估量表

表3 PD疼痛患者各项评分的Logistic回归分析

3 讨论

疼痛是PD最常见的非运动症状之一，其严重影响患者的生活质量[4]，日益受到诸多学者的重视，越来越多的研究涉及其病理生理机制及相互影响因素。

目前，PD患者疼痛的机制尚不明确。研究表明，PD伴疼痛涉及生物化学、神经生理学、病理改变、基地神经节通路等多个方面[5]。PD患者黑质纹状体系统变性，影响了腹侧被盖区(VTA)、中脑黑质致密部和下丘脑等多巴胺聚集区与中脑边缘系统、中脑皮质通路、黑质纹状体通路和结节漏斗系统等疼痛相关通路的正常联系[6]。多巴胺及其他神经递质也被证实参与疼痛的调控，Chaudhuri等[7]通过研究证实，多巴胺可以从脊髓、中脑导水管周围灰质、丘脑、基底节和扣带回等不同层级调控疼痛。5-羟色胺能、去甲肾上腺素能通路退化，对疼痛的下行抑制作用减弱，可导致疼痛发生并出现情感和自主神经症状[8]。此外，内外侧疼痛系统[9]、中枢敏化与外周敏化也被证实参与PD疼痛的形成与调控[10-11]。

PD伴疼痛的发生率从40%～85%不等[2].本研究中，PD患者的疼痛发生率为49.2%，接近相关研究报道中亚洲PD患者的疼痛发生率[12-13]。而2018年英国的一项大型临床研究中，1957名PD患者中有1648人(84.2%)曾出现疼痛[14]；同样在非洲的一项研究中[15]，PD患者疼痛发生率也达83%。上述结果的差异可能与疼痛评估方法、数据采集方法不同及亚洲患者早期即小剂量服用左旋多巴有关。

每种疼痛类型的发病机制不尽相同，骨骼肌肉痛与PD引起的僵硬、肢体活动减少和姿势异常，导致关节肌肉受到牵拉，从而产生炎性损伤有关。神经根痛与神经根或神经损伤有关。肌张力障碍性疼痛与抗PD药物水平有关，通常在关期出现，特别是晨起未服药时，开期疼痛包括峰剂量性肌张力障碍和双相性肌张力障碍[3]。中枢性神经痛可能与中枢神经系统对疼痛的异常调节有关。静坐不能多发生在关期或为药物所致。发生机制的不同导致疼痛发生的形式、部位及性质各不相同，一例患者可存在多种疼痛机制，从而表现有2种甚至更多疼痛类型。本研究中，骨骼肌肉痛最常见(76.2%)，其次为神经根神经性痛(23.8%)、中枢性疼痛(12.7%)、肌张力障碍性疼痛(9.5%)，静坐不能最少见(7.9%)，与Peter等[16]的一项横断面研究结果相近。本组患者中表现为1种疼痛患者42例(66.7%)，2种疼痛17例(27.0%)，3种疼痛4例(6.3%)。

国际疼痛协会(IASP)对慢性疼痛的定义为各种与(潜在)组织损伤相关的不愉快的主观感受和情感体验，并持续3个月以上。本组患者中，PD疼痛以慢性为主〔52例(82.5%)〕，其中肌张力障碍性疼痛均为慢性疼痛，静坐不能为80%，骨骼肌肉痛为79.2%，中枢性疼痛为75%，神经根性痛为66.7%，接近Beiske等[17]的研究结果，且多数患者疼痛在PD确诊后出现。本研究中44例为酸痛或钝痛，16例为牵拉痛，6例伴烧灼感，9例疼痛性质不明确；PD伴疼痛更易累及下肢、背部、肩部，疼痛发生率分别为30.2%、25.4%、19.0%，与Boushassira等[18]的研究结果“PD患者疼痛多累及下肢”相近。

本研究同时分析了PD伴疼痛的相关因素，结果发现PD伴疼痛组患者HRSD评分较PD不伴疼痛组明显增高，且logistic回归分析表明抑郁是PD伴疼痛的一个危险因素，与Ehrt等[19]的研究相似。Ehrt等[19]还认为对PD患者的抑郁治疗应包括疼痛的评估和治疗。疼痛和抑郁都是PD的非运动症状，存在共患性。5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)是疼痛和抑郁发生机制的共同基础，5-HT和NE不仅参与了疼痛的形成，同时以5-HT和NE为代表的单胺类递质的减少也可引起抑郁[8]。此外，下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)功能障碍也是引起抑郁症和疼痛并存的原因之一[17]。而且大多数抗抑郁药都有明显的镇痛作用，某些镇痛药能明显改善患者的抑郁症状。疼痛和抑郁之间是双向关系，抑郁可以提高对伤害刺激的敏感性，并能增加发展为慢性的可能性，而慢性疼痛又能引起抑郁[20]。在本研究中亦发现，疼痛组的HRSD评分高于非疼痛组，但在疼痛组内接受疼痛治疗的21例患者的HRSD评分低于未接受治疗者(P<0.05)，这表明疼痛的减轻可改善患者抑郁症状。

本研究显示，PD伴疼痛和性别、病程、运动症状等不相关，与Lee等[21]的研究一致。其原因可能在于本研究入组的PD患者多以早中期为主，其次可能与特异性内源性疼痛系统、中枢敏化、5-HT和NE在PD疼痛的发生中占主导地位有关。不尽相同的是，Defazio等[22]报道，影响疼痛严重程度的因素有运动并发症、精神情感症状、疲劳程度、年轻患者；另有些研究则认为，女性PD患者较男性更易患有疼痛[16-17， 22]。本研究结果也显示，抑郁对PD伴疼痛有明显影响(P=0.006)。上述结果的差异可能与样本数量、患者病程、个体差异、疼痛方法的评估不同有关。

关于疼痛的治疗，目前临床研究报道较少。本研究中，42例(66.7%)患者没有接受过疼痛治疗，仅有4例(6.3%)患者同时接受过药物和物理治疗。其原因，一方面本研究中VAS评分(3.93±2.81分)属于轻中度疼痛，多数患者尚可忍受，另一方面也反映了PD伴疼痛目前在临床上尚未得以足够的重视。

综上所述，疼痛是帕金森病重要的非运动症状，以慢性疼痛为主，骨骼肌肉痛是最常见的类型，且各种类型的疼痛发生机制不尽相同。抑郁可降低患者的疼痛阈值，和PD患者伴疼痛密切相关。因此，应对PD伴疼痛进行早期诊断，并明确疼痛类型，以获得最优的治疗方案，同时充分注意患者抑郁情况，结合患者病情改善疼痛、调节情绪，提高生活质量。