皮质基底节变性诊断标准及治疗中国专家共识

中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组中国医师协会帕金森病及运动障碍专业委员会

皮质基底节变性(corticobasal degeneration，CBD)是基于病理学改变的诊断，而皮质基底节综合征(corticobasal syndrome，CBS)是基于临床症状和体征作出的临床诊断。CBD作为一种病理诊断，表现为皮质及黑质神经元丢失，皮质、基底节区及脑干的神经元和胶质细胞中存在广泛分布的过度磷酸化的tau蛋白沉积，特征性标志为主要集中于前额叶和运动前区的星形细胞斑(胶质细胞中tau蛋白沉积而形成)[1-2]。在CBS患者中经尸检证实符合CBD病理特征的比例仅为25%～56%[3-4]。2013年Neurology杂志发表了CBD诊断标准，目前认为CBS仅为CBD的一个临床亚型[5]。另外，病理确诊CBD者，其临床表现可能与进行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy，PSP)、额颞叶痴呆(frontotemporal dementia，FTD)、帕金森病(Parkinson disease，PD)[3，5-6]等极为相似。

CBD常被认为是一种罕见疾病，多年以来缺乏统一的诊断标准，存在诊断不足现象。有关其患病率和发病率的资料较为缺乏。CBD占帕金森综合征的比例约为4%～6%，据此推算其发病率约为每年0.62～0.92/10万，患病率约为4.9～7.3/10万[7]。近年来国际上对CBS及CBD诊断方面有了相对一致的意见。为提高国内医生对此疾病的认识，提高其诊断率，促进相关研究开展，现根据2013年提出的CBD诊断标准[5]、2003年诊断标准[8]及国内外相关文献[9-12]，提出中国CBS及CBD的诊断标准及治疗专家共识。

1 CBD临床表现

一般发病年龄为60～80岁，平均63岁。多为散发性，常无家族史。起病隐匿，核心临床症状为进行性非对称性肌强直及失用[8]。

1.1 运动症状表现为进行性非对称性起病的左旋多巴抵抗为特点的帕金森症(Parkinsonism)、肌张力障碍和肌阵挛[5]。

1.1.1肌强直及运动迟缓：肢体的肌强直为最常见的症状，85%的CBD患者存在肢体的强直，受累肢体常同时伴有肌张力障碍和失用。此外，在疾病初期约27%的CBD患者伴有颈部及躯干强直，随疾病发展这一比例可达69%。患者常表现为单侧上肢进行性强直、运动迟缓及失用，发展至同侧下肢或对侧上肢，多于几年后因强直性无动而卧床。

1.1.2震颤：可以表现为静止性、姿势性及动作性震颤的混合，与PD患者表现的4～6 Hz的静止性震颤不同。常发展至肌阵挛，早期低频的肌阵挛可与震颤相混淆[13]。

1.1.3姿势步态障碍：存在姿势不稳或跌倒的CBD患者约占73%，但在疾病初期仅为33%左右。与PSP不同的是，PSP患者多在起病一年左右出现姿势障碍及跌倒。

1.1.4左旋多巴抵抗：经左旋多巴治疗后，可表现为短暂性轻至中度改善，但持续性改善及左旋多巴引起的异动症罕见[3]。

1.1.5肌张力障碍：肌张力障碍是早期常见症状之一，在CBD或CBS患者中，有肌张力障碍表现者占59%～71%，但在CBS病理诊断为CBD的患者中仅占38%左右，且肢体的肌张力障碍仅占20%左右，其他表现可能为颈部肌张力障碍及眼睑痉挛等。患者肌张力障碍可累及单侧上肢，起病时可能仅在拿东西或行走时出现肌张力障碍，上肢可表现为握拳且一个或几个手指过伸的姿势，而少数以下肢起病的患者可表现为单侧下肢紧张性内旋，行走困难，少数也可出现由左旋多巴引起的肌张力障碍[3]。

1.1.6肌阵挛：临床上55%～93%的CBS出现肌阵挛，但在同时诊断为CBD的患者中约占27%。患者的肌阵挛通常出现于单侧上肢，也可出现于面部。包括局部肌阵挛、刺激敏感性肌阵挛(受到触觉刺激时肌阵挛频率及振幅增加)或运动性肌阵挛(运动时增加)[14]。

1.2 高级皮层症状包括失用、异己肢现象、皮质感觉障碍、认知障碍、行为障碍和失语[9]。

1.2.1失用：受累肢体的失用是其核心症状之一。57%的CBD患者有肢体失用。观念运动性失用为最常见的类型(患者失去依靠语义记忆完成动作的能力，表现为不能按照指令完成复杂动作或模仿动作，但患者知道如何做，并可说出，可自发完成相关动作。如在令患者拿起手机时无法完成，但手机响铃时可自然拿起)，也可表现为部分肢体运动性失用、口部失用、睁眼失用等。

1.2.2异己肢：表现为复杂无意识的肢体运动，或感觉肢体不是自己的一部分且有其自己的意志，也可仅仅表现为简单的肢体不受控制的抬高[8]。

1.2.3皮层感觉障碍：表现为麻木或刺痛，受累关节位置觉、两点辨别觉、实体感觉障碍，也可出现视觉忽视。

1.2.4言语障碍：典型症状为非流利性失语[9]。CBD失语可表现为原发性进行性失语(primary progressive aphasia，PPA)，其中进行性非流利性失语(progressive nonfluent aphasia， PNFA)为最常见的类型。CBD失语可发展为缄默。言语失用症(apraxia of speech，AOS)可以单独出现也可与失语同时出现。

1.2.5认知障碍和精神症状：早期较少出现严重认知障碍，患者常有主观记忆力障碍的主诉，可伴记忆或非记忆功能障碍(如执行或语言功能障碍)，认知功能评估主要表现为执行功能、言语、视空间功能障碍，而记忆功能相对保留。但CBD也可出现遗忘型的认知障碍，常常导致其误诊为阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)。额叶行为空间综合征(frontal behavioral-spatial syndrome，FBS)可突出表现为行为障碍及执行功能障碍。精神症状常表现为淡漠、抑郁或额叶行为障碍(性格改变、行为异常、易激、冲动控制障碍、性欲亢进)，很少出现视幻觉。

1.3 其他表现约有37%的CBD患者早期有水平扫视困难，63%的患者病程中出现核上性眼肌麻痹，但常出现在疾病晚期[3]。约有50%的CBD患者伴有腱反射活跃或亢进。

2 辅助检查

2.1 神经影像学检查(1)结构影像学：CBD影像学多表现为大脑额、颞、顶部不对称皮质萎缩。CBD及CBS的典型MRI表现为运动前区、辅助运动区和扣带回后部、额叶中部不对称性皮质萎缩[15-16]。(2)功能影像学：弥散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)检查可显示胼胝体及皮层-脊髓束白质纤维及下丘脑异常[17]。单光子发射计算机断层成像术(single-photon emission computed tomography，SPECT)和正电子发射断层成像术(positron emission tomography，PET)检查显示不对称性额颞叶及基底节葡萄糖代谢及灌注减低[18-20]。多巴胺转运体(DAT)成像检查可发现CBD患者不对称性皮质及基底节区DAT活性下降[21-22]。tau蛋白PET成像检查可提示CBD患者皮质及基底节的tau蛋白沉积，但采用不同放射性配体的有关表现仍需进一步研究[23-26]。(3)经颅超声(transcranial sonography，TCS)检查可能显示双侧黑质强回声[27]。

关于临床分型的影像学表现，有研究认为：额颞叶萎缩提示FBS可能性大，颞顶叶萎缩提示AD可能性大，运动前区及辅助运动区的局灶性萎缩提示CBS及进行性核上性麻痹综合征(progressive supranuclear palsy syndrome，PSPS)可能性大，尚需进一步证实[28]。

2.2 基因检测尚未发现与CBD发病相关的明确致病基因。目前研究显示CBD的病理机制主要为tau的异常沉积，微管相关蛋白tau基因(microtubule associated protein tau，MAPT)突变可导致CBD[29-30]。

3 CBD的临床分型

CBD通常可分4种表型，其中CBS是最常见的表型，其他还包括FBS；非流利型或语法缺失型原发性进行性失语(nonfluent/agrammatic variant of primary progressive aphasia， naPPA)；PSPS亦可表现为多种表型的混合[5]，约5%为上述表型的混合表现。CBD临床表型具体特征见表1。

注：CBD：皮质基底节变性，CBS：皮质基底节综合征，FBS：额叶行为空间综合征，naPPA：非流利性原发性进行性失语，PSPS：进行性核上性麻痹综合征；表2同

表2 CBD诊断标准

注：a指表1中CBS临床表现的有关项目

4 CBD诊断标准

目前诊断主要依据2013年Armstrong等[5]提出的诊断标准，根据表1中4种临床表型将CBD诊断标准分为很可能CBD及可能CBD(表2)。

不支持诊断的特点：(1)路易小体病相关证据：典型的4～6 Hz静止性震颤，持续左旋多巴反应性或幻觉。(2)多系统萎缩相关证据：自主神经系统障碍或小脑症状。(3)肌萎缩侧索硬化相关证据：上下运动神经元同时受累症状。(4)语义性痴呆或音韵失调型原发性进行性失语。(5)局部性脑损伤引起的结构性损害。(6)颗粒体蛋白PGRN基因突变；TDP-43基因突变[31]、FUS突变[5，32]。(7)AD相关证据如：AD相关基因突变等(可能排除部分合并淀粉样变的CBD，但也可能导致部分CBD病例漏诊)。

5 鉴别诊断[3，11]

5.1 PDPD患者的震颤多表现为4～6 Hz的静止性震颤，若隐袭起病，病程长，对左旋多巴有持续反应性，应考虑PD。CBD的震颤多为姿势性和动作性，可进展为肌阵挛，震颤及强直多见于上肢，且对左旋多巴治疗反应差，常伴有皮质感觉缺失、失用和异己肢等。中晚期CBD患者的MRI可见不对称性额顶叶皮质萎缩。

5.2 PSP若早期出现垂直性眼肌麻痹、步态障碍及跌倒，需考虑PSP，可有假性球麻痹及额叶性痴呆的表现。CBD与PSP都可出现强直、姿势不稳。CBD患者多伴有肌阵挛、皮质感觉缺失、失用、异己肢征等；CBD的临床分型中PSPS型的临床表现与PSP早期临床难以鉴别，后期可出现核上性凝视麻痹和跌倒。PSP患者头颅MRI(正中矢状位T1WI)可表现为以中脑萎缩为主的特征性征象：中脑被盖上缘平坦及蜂鸟征。PSP和CBD在临床上鉴别诊断困难。

5.3 ADAD患者多在早期出现近记忆损害，早期遗忘症状明显及存在AD相关基因突变需排除AD，而CBD患者的认知功能障碍多于病程中晚期出现，且学习和记忆相对保留，主要表现为皮质感觉缺失、失用、异己肢征突出。AD患者MRI检查显示的海马萎缩有助于和CBD相鉴别，AD患者脑脊液Aβ42降低也有助于鉴别。

5.4 路易体痴呆(dementia With lewy bodies,DLB)DLB患者主要表现为帕金森综合征、波动性认知功能障碍和视幻觉，常伴有快速眼动睡眠期行为障碍(rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD)，可有记忆缺失、失语、失用、皮质感觉缺失等。CBD患者幻觉少见有助于鉴别。

注：CBD：皮质基底节变性；AChEI：乙酰胆碱酯酶抑制剂；NMDA：N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂；SSRI：5-羟色胺再摄取抑制剂 图1 CBD治疗策略

因此，为排除上述疾病，表现为CBS的患者出现下述3种情况，则不考虑CBD诊断：(1)持续多巴胺治疗有效大于两年；(2)起病2年内出现垂直性眼肌麻痹；(3)病程大于10年。

6 治疗

6.1 症状性治疗症状性治疗一般是针对患者的运动症状及认知和精神症状[10-11，33]，这些治疗由于缺乏大规模临床随机对照试验的证据，大部分为Ⅳ级证据。同时，综合治疗的非药物性治疗及姑息治疗同样是CBS治疗中重要的一部分[13](图1)。

6.1.1帕金森综合征：56%病理确诊CBD的患者服用左旋多巴后有轻度疗效，服用后出现左旋多巴引起的肌张力障碍及舞蹈样动作的患者较为罕见[3]。对左旋多巴反应欠佳的患者，可适量加量复方左旋多巴，剂量为1.0 g/d，但此剂量持续2个月无明显改善需考虑患者对左旋多巴无效，可考虑停用[10]。不推荐使用抗胆碱能药物[10]。

6.1.2肌张力障碍：肉毒毒素注射可能有效，可缓解异常姿势、疼痛[34-35]。仅小部分CBS患者肌张力障碍应用左旋多巴有效，但左旋多巴可能加重眼睑痉挛及导致左旋多巴引起的肌张力障碍[3，36]。有研究结果显示抗胆碱药物、金刚烷胺、普萘洛尔、苯巴比妥、溴隐亭、阿米替林以及丙戊酸均不能改善肌张力障碍，但确切结果仍需大样本随机对照试验证实[34]。

6.1.3肌阵挛：常用左乙拉西坦或苯二氮卓类[10，35]药物治疗。有研究表明丙戊酸钠、吡拉西坦及加巴喷丁可能有效。应注意苯二氮卓类可能引起不良反应。

6.1.4认知障碍及精神症状：乙酰胆碱酯酶抑制剂和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂可能有效，尤其是对于潜在的病理机制为AD的患者。精神症状如易激惹及攻击等症状需进行抗精神病药物治疗，常用药物为利培酮、奥氮平、喹硫平、氯氮平，或使用卡马西平、丙戊酸。抑郁症状可应用5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)。对于焦虑症状，苯二氮卓类药物可能有效。

6.1.5非药物治疗：非药物治疗包括物理治疗、语言治疗、神经心理治疗等[37]。最近研究表明重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation)可能改善CBD患者的生活质量[11，38-39]，左侧顶叶的阳极经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation)对CBS患者语言功能可能有改善作用[40]。 脑深部电刺激(deep brain stimulation)对CBD患者无明显疗效。

6.1.6姑息治疗：注意防止褥疮，出现严重吞咽困难时可给予鼻饲或经皮内镜胃造瘘。

6.2 疾病修饰治疗药物目前尚无针对CBD患者的疾病修饰药物。

执笔：刘春风 毛成洁 张金茹

参与讨论人员(按姓氏笔画顺序排序)：

万新华(中国医学科学院北京协和医院)、王丽娟(广东省人民医院)、王坚(上海复旦大学附属华山医院)、王含(中国医学科学院北京协和医院)、王青(南方医科大学珠江医院)、王春喻(中南大学湘雅二院)、王振福(解放军总医院第二医学中心)、王晓平(上海交通大学附属同仁医院)、王涛(华中科技大学同济医学院附属协和医院)、王铭维(河北医科大学第一医院)、毛成洁(苏州大学附属第二医院)、卢晓东(杭州师范大学附属医院)、叶民(南京医科大学附属明基医院)、叶钦勇(福建医科大学附属协和医院)、乐卫东(四川省医学科学院四川省人民医院)、冯涛(首都医科大学附属天坛医院)、刘卫国(南京脑科医院)、刘艺鸣(山东大学齐鲁医院)、刘春风(苏州大学附属第二医院)、刘军(上海交通大学医学院附属瑞金医院)、刘振国(上海交通大学医学院附属新华医院)、刘焯霖(中山大学附属第一医院)、卢宏(郑州大学第一附属医院)、卢晓东(杭州师范大学附属医院)、孙圣刚(华中科技大学同济医学院协和医院)、孙相如(北京大学附属第一医院)、朱晓东(天津医科大学总医院)、杨任民(安徽中医药大学)、杨新玲(新疆医科大学第二附属医院)、肖勤(上海交通大学医学院附属瑞金医院)、邹海强(广州军区广州总医院)、吴云成(上海交通大学医学院附属第一人民医院)、吴江(吉林大学第一医院)、吴逸雯(上海交通大学医学院附属瑞金医院)、张玉虎(广东省人民医院)、张克忠(南京医科大学第一附属医院)、张宝荣(浙江大学医学院附属第二医院)、张金茹(苏州大学附属第二医院)、张振涛(武汉大学人民医院)、张振馨(中国医学科学院北京协和医院)、陈生弟(上海交通大学医学院附属瑞金医院)、陈先文(安徽医科大学附属第一医院)、陈伟(上海交通大学医学院附属第九人民医院)、陈玲(中山大学附属第一医院)、陈彪(首都医科大学宣武医院)、陈海波(北京医院 国家老年医学中心)、陈蕾(天津市环湖医院)、邵明(四川省康复医院神经内科)、沈岳飞(广西医科大学第一附属医院)、苏闻(北京医院 国家老年医学中心)、罗晓光(深圳市人民医院)、罗蔚锋(苏州大学附属第二医院)、承欧梅(重庆医科大学附属第一医院)、金莉蓉(复旦大学附属中山医院)、胡兴越(浙江大学医学院附属邵逸夫医院)、徐评议(广州医科大学附属第一医院)、唐北沙(中南大学附属湘雅医院)、陶恩祥(中山大学孙逸仙纪念医院)、黄卫(南昌大学附属第二医院)、商慧芳(四川大学华西医院)、梁秀龄(中山大学附属第一医院)、梁战华(大连医科大学附属第一医院)、崔桂云(徐州医科大学附属医院)、彭国光(重庆医科大学附属第一医院)、焦玲(贵州医科大学附属医院)、蒋雨平(上海复旦大学附属华山医院)、程焱(天津医科大学总医院)、曾进胜(中山大学附属第一医院)、谢安木(青岛大学附属医院)、靳令经(同济大学附属同济医院)、蔡晓杰(北京医院 国家老年医学中心)、薛峥(华中科技大学同济医学院附属同济医院)