基于经验模式分解的心肺耦合技术在儿童睡眠分析中的应用

刘冬冬，郭丹，吴慧莉，孙汝山，Chung-Kang Peng

1. 首都医科大学 生物医学工程学院，北京 100069；2. Division of Interdisciplinary Medicine and Biotechnology, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard University, Boston MA 02215, USA；3. 煤炭总医院 耳鼻喉科，北京 100028

引言

睡眠呼吸紊乱（Sleep-Disordered Breathing，SDB）是睡眠阶段极为严重且常见的一类疾病，以阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（Obstructive Sleep Apnea Hypopnea Syndrome，OSAHS）为例，流行病学调查结果显示，全年龄组OSAHS 的患病率高达2%～19%。而儿童的睡眠呼吸紊乱发病率为1%～3%，另有3%～12%存在睡眠期间习惯性打鼾[1-4]。SDB 是导致儿童低氧血症、高碳酸血症、注意力缺陷、学习与执行能力下降等表现的重要原因[5-6]。

目前，临床上SDB 诊断和疗效评估标准体系主要基于整夜多导睡眠图（Polysomnography，PSG），通过采集多通道脑电信号、口鼻气流、胸腹运动以及血氧饱和度等检测指标，参考呼吸暂停低通气指数（Apnea Hypopnea Index，AHI）完成判断[7]。但是，PSG 也具有一定的局限性，首先PSG 操作繁琐，儿童配合性较低，且会伴有明显的首夜效应；另一方面，作为一种人工值守式多参数睡眠监测手段，需要在医院和专业人员的监督下进行检测，导致场地、人员、操作、读图的成本大大增加，不利于医疗服务推广以及治疗效果随访评估。

由于检查费用的昂贵和设备的普及性差，既往许多儿童未经过PSG 检查，只是根据其打鼾或张嘴呼吸等症状就进行了腺样体或扁桃体切除术。因此近年来，便携及自动化的SDB 评估方法成为研发和推广的热点。基于经验模式分解的心肺耦合分析技术HHT-CPC[8-9]，利用睡眠期间单导联体表心电图评价睡眠质量与呼吸紊乱程度，在成人OSAHS 检测方面展现出与临床AHI 指标间极高的一致性。为观察HHT-CPC 技术在儿童SDB 中的诊断价值，本研究提出基于HHT-CPC 的睡眠呼吸紊乱指数（H-RDI），并与传统基于呼吸气流信号分析的儿童睡眠分析结果进行对比，选择临床呼吸紊乱指数（Respiratory Disturbance Index，RDI）作为睡眠呼吸紊乱的评价指标。RDI 与AHI 不同，将可更全面地反映患者夜间睡眠过程中发生的呼吸事件。最终观察HHT-CPC 及新指标H-RDI 与Hypno PTT 间是否具备一致性诊断作用。

1 材料与方法

1.1 临床资料

本研究使用的回顾性分析数据来自煤炭总医院标准化睡眠中心，包含2007 年招募的246 例门诊就诊的儿童睡眠监测数据。所有受试者均由监护人指出有睡眠打鼾和/或夜间张口呼吸等症状。每一位受试者均在监护者陪同下，完成一次整夜睡眠监测。研究对象的入组标准为：需具有至少6 h的无伪迹鼻气流测压管信号记录数据，因去噪或采集原因导致的信号丢失应小于总记录时间的20%；同步记录的整夜心电信号应保证其可用数据量超过80%；有完整的OSA-18 问卷量表记录。最终有63 例数据纳入本次分析研究，其中男性41 名、女性22 名，年龄范围2～12 岁，平均年龄及标准差（6.2±2.5）岁。筛除数据主要存在的问题是夜间鼻气流监测设备脱落、心电信号质量不符合心肺耦合分析要求等。

1.2 仪器与方法

（1）测评工具及数据采集方法。① Hypno PTT 睡眠监测系统（Tyco Healthcare，美国），该系统操作方便，对睡眠干扰小，监测结果可靠，更适合于儿童应用。数据采集包括鼻气流压力（鼻导管）、口鼻热敏元件、心电图、指套式血氧饱和度、脉搏传导时间与体位；② 便携式动态心电记录仪（DynaDx，美国），利用脱敏式电极片将设备固定在左侧胸骨旁第2～3 肋间，数据记录的采样频率为200 Hz；③ 由儿童监护人完成OSA-18 睡眠呼吸障碍儿童生活质量问卷，包含睡眠问题、身体症状、情绪问题、日间问题和照护者关系等5 类共18 个问题。

（2） 呼吸事件判读标准。根据美国睡眠医学会（AASM）推荐的儿童（18 岁）睡眠相关呼吸事件诊断标准，基于鼻气流压力与口鼻热敏信号，将呼吸暂停定义为鼻气流消失或口鼻热敏信号明显降低（较基线幅度下降超过90%），持续时间超过两个呼吸周期；低通气定义为鼻气流较基准水平下降幅度超过30%，或伴有血氧饱和度减低超过3%，持续时间超过两个呼吸周期，以及异常呼吸努力事件。Hypno PTT 监测仪呼吸事件由其分析软件根据多通道信号自动分析，再由人工分析进行修正和补充。RDI 的计算为（整夜的呼吸暂停+伴或不伴氧减低通气）／总监测时间。Hypno PTT 自动判读的PTT-觉醒指数，确定为在PTT 监测中，PTT 趋势图出现一次明显下降低谷，一般定为PTT值减少5 msc，未经人工校验。

（3）心肺耦合分析方法利用单导联心电信号中的心率变异性与呼吸相关信息进行耦合强度量化。首先从心电信号中提取心搏间隔R-R 间期序列和心电关联的呼吸信号（ECG-Derived Respiration，EDR）。利用移动平均滤波器去除由于R 波检测错误而造成的异常点，提取正常窦性心跳间隔时间序列（N-N），并采用三次样条插值按2 Hz 对N-N及EDR 序列重采样。基于希尔伯特-黄变换（HHT）来分析这两个时间序列间的交叉功率和相干性。为保障时间及频率分辨率，使用经验模式分解、希尔伯特变换获得N-N与EDR 序列的瞬时频率、瞬时相位等信息。由于相干属于统计特性同时考虑到呼吸事件的特点，因此本文在计算过程中选择16 个数据点（8 s）作为一个样本窗进行相干的统计学计算及交叉谱功率分析。匹配时-频信息，计算交叉频谱功率和相关频谱功率的乘积，获得心肺耦合动力学频谱。在频谱中的高频耦合（HFC：0.1～0.4 Hz）能量主导与稳定睡眠、迷走神经活动增强相关，而低频耦合（LFC：0.01～0.1 Hz）能量过大与不稳定睡眠及睡眠呼吸障碍期间的周期性呼吸相关，极低频耦合（VLFC：0.001～0.01 Hz）能量主要与醒觉或者快速动眼睡眠相关。这里我们将低频耦合频带中将能量大于0.05 个标准化单位且低频与高频比率大于30 的子部分定义为升高式低频耦合（elevated LFC，e-LFC），利用e-LFC 在整晚睡眠过程中出现的次数乘以HFC 持续时长（h）的倒数来计算得到基于HHT-CPC 的呼吸紊乱指数H-RDI，并表示为次/h。

（4）统计学分析。统计分析过程应用SPSS 软件，计量资料用均数±标准差描述。评测指标间相关分析采用双变量Pearson 相关分析，观察HHT-CPC 分析方法获得的睡眠评估指标（H-RDI、LFC、HFC、VLFC 及e-LFC 值）与Hypno PTT 系统所得的睡眠参数（RDI、最低血氧饱和度L_SaO2、平均血氧饱和度Ave_SaO2、氧减指数ODI3、觉醒指数）以及OSA-18 等多种指标的相关性。用Bland-Altman 图直观描述H-RDI 与RDI 的一致性。独立样本t 检验被用于统计样本间差异，以P＜0.05 为差异具有显著性意义；用ROC 曲线评价H-RDI 对SDB 的诊断价值，计算曲线下面积AUC 及曲线各坐标的敏感度、特异度。

2 结果

2.1 PTT与HHT-CPC的参数比较

最终63 例儿童患者符合本研究入组标准并纳入统计，其中通过Hypno PTT 记录得到的鼻气流RDI 范围在0.6～128.9 次/h，平均值为（36.1±22.3） 次/h，睡眠呼吸紊乱疾病严重程度的入组人数分布，见表1。由于数据中轻度、中度和未诊断为SDB 的人数较少，因此将受试者分为两组：重度组（20 ≤RDI）和非重度组（RDI＜20）。与SDB 非重度组睡眠参数及心肺耦合参数的比较中，重度SDB 患者在鼻气流RDI、3%氧减指数、OSA-18 评分、基于心肺耦合图谱的H-RDI、低频耦合比例、极低频耦合比例及升高式低频耦合方面均有升高；而在最低血氧饱和度、整晚平均血氧饱和度、PTT-觉醒指数及高频耦合比例方面则呈现降低趋势。其中仅有OSA-18 评分、PTT-觉醒指数与极低频耦合比例三个指标的组间差异不具有显著性意义（表2）。

表1 入组人员SDB病情分布

表2 SDB重度组和非重度组睡眠参数及心肺耦合参数比较

表2 SDB重度组和非重度组睡眠参数及心肺耦合参数比较

注：H-RDI为基于HHT-CPC心肺耦合技术获得的呼吸紊乱指数；HFC为高频耦合；LFC为低频耦合；e-LFC为升高式低频耦合；RDI为基于PTT系统得出的呼吸紊乱指数。

参数 重度组 非重度组 P值鼻气流RDI (次/h) 40.57±21.42 12.51±5.25 ＜0.001 3% 氧减指数 (次/h) 5.40±9.52 0.97±0.90 ＜0.005最低血氧饱和度 (%) 89. 77±7.59 93.60±1.51 =0.001整晚平均血氧饱和度 (%)98 .28±1.25 98.80±0.42 ＜0.05 OSA-18评分 50.60±15.93 48.00±14.74 ＞0.05 PTT-觉醒指数 (次/h) 59.03±19.44 59.72±14.90 ＞0.05 H-RDI (次/h) 52.10±73.24 5.23±4.57 ＜0.001 LFC (%) 0.31±0.15 0.17±0.09 ＜0.05 HFC (%) 0.46±0.17 0.62±0.16 ＜0.05 VLFC (%) 0.22±0.07 0.19±0.09 ＞0.05 e-LFC (次/h) 15.19±11.57 2.65±1.63 ＜0.001

2.2 相关性分析

对63 例受试者进行相关性分析结果显示，心肺耦合参数H-RDI 与鼻气流RDI、ODI3 呈正相关（r=0.844, 0.770，P ≤0.001），与L_SaO2和Ave _SaO2呈负相关（r=-0.584，-0.520，P ≤0.001）；LFC 与e-LFC 与Hypno PTT 系 统 提供的睡眠参数RDI、ODI3 呈正相关（与RDI：r=0.688，0.639，P≤0.001；与ODI3：r=0.535，0.613，P≤0.001），与L_SaO2和Ave _SaO2呈负相关（与L_SaO2：r=-0.496，-0.486，P≤0.001；与Ave_SaO2：r=-0.404，-0.49，P≤0.001）；作为稳定睡眠的标志物，HFC呈现出与RDI、ODI3负相关（r=-0.645，-0.500，P≤0.001），而与L_SaO2和Ave _SaO2存在正相关关系（r=0.478，0.364，P≤0.001）；HHT-CPC心肺耦合频谱参数VLFC与当前数据包含的患者睡眠参数未见明显相关性；此外，由监护人完成的睡眠呼吸障碍儿童生活质量问卷OSA-18得分以及Hypno PTT系统自动判读的觉醒指数与研究采用的睡眠参数和心肺耦合参数之间，均未发现相关关系，见表3。

表3 HHT-CPC心肺耦合参数与PTT睡眠参数的相关关系（r值）

2.3 两种方法的一致性分析

为进一步验证HHT-CPC 方法与Hypno PTT 技术的一致性，我们分别选取了H-RDI 与鼻气流RDI、3%氧减指数这3 个强相关参数进行Bland-Altman 分析。结果如图1所示，虽然两种方法之间存在差异，但结果中位于一致限范围内的点占到所有点的95%以上，没有超出专业上可接受的临界值范围，可以认为H-RDI 在评估儿童SDB 问题方面与Hypno PTT 技术的一致性较好。

图1 Bland-Altman分析图

2.4 ROC曲线

根据H-RDI 区分重度和非重度睡眠呼吸紊乱，以鼻气流RDI ≥20 为SDB 重度诊断标准，建立ROC 曲线（图2），此时曲线下面积为0.93，P＜0.001，提示H-RDI 指标有诊断价值。当H-RDI 为10.1 次/h 时，约登指数最大，此时敏感度为0.85，特异度为0.90，诊断符合率为85.7%。

图2 H-RDI指数对区分重度和非重度睡眠呼吸紊乱疾病的ROC曲线结果

3 讨论

儿童睡眠呼吸紊乱是一种以睡眠期呼吸气流受阻或紊乱为主要症状的常见疾病，伴有多种综合征并累及多个系统。该疾病能够防范和治疗，但及时发现并就诊是改善预后的关键。SDB 是全年龄组疾病，目前临床中对于SDB 的诊断以多导睡眠监测PSG 为金标准。然而PSG 方法的准确，离不开对硬件设备（监测环境、仪器）和人工判读的要求，致使应用成本高、操作复杂。尤其在儿童患者群体中，因其依从性明显低于常规医疗检查需求，通常不得不使用镇静类药物诱导入睡以执行PSG 检查操作。近年来脉搏传导时间方法因操作简便、使用电极少被广泛应用于儿童睡眠监测，同时具备较高的检测准确性和可靠性[10-12]。

为进一步简化睡眠监测操作，美国哈佛医学院提出一种心肺耦合分析技术[13]，目前已在睡眠质量评价、睡眠呼吸事件检测等方面得到有效性证实的报道[14-16]。但在实际计算过程中，该方法仍存在改进空间，首先傅里叶变换为此算法的根本，这样就要求假设所分析的信号是平稳的，然而实际生理信号往往是非平稳信号。该方法通过加窗函数，假设生理信号是分段平稳的，使用了有重叠的长度为8.5 min 的时间窗以及插值等技术，这将使得睡眠状态转换过程中的很多细节信息丢失。第二个挑战是，Fourier 变换的思想是将一个信号拆分成若干个正弦波的集合，这种处理方法在生理信号分析中会显得缺乏实际生理意义，这会对计算心率变异率和呼吸信号的相干的结果产生影响[17]。

因此我们提出基于经验模式分解的心肺耦合技术，利用单导联心电信号中的心率变异性与呼吸相关信息进行耦合强度量化，考虑到心电信号具有非线性特性，以经验模式分解方法作为心肺耦合程度计算的前处理过程；利用瞬时频率和瞬时相位信息提高睡眠图谱的时频分辨率，对睡眠中微结构的建立和保持睡眠的完整性具有至关重要的作用。

本研究结果显示，随着SDB 疾病严重程度增加，睡眠过程中LFC 和e-LFC 明显增加，而HFC 所占比例下降，这符合SDB 的睡眠生理特征。LFC 是不稳定睡眠的标志，此阶段心率呈周期性变化同时呼吸波动频谱中低频能量增加，脑电中慢波能量的相对值较低，LFC 比例的升高通常意味着睡眠片段化。e-LFC 的出现与呼吸暂停/低通气或周期性呼吸事件相关，重度睡眠呼吸紊乱患者会频繁、反复地出现呼吸事件及相关觉醒/微觉醒，因此造成睡眠不连续。而HFC 是稳定睡眠的特征，可以反映迷走神经张力及大脑慢波活动强度，睡眠呼吸紊乱使稳定睡眠时间减少，从而导致睡眠质量下降，此结果与文献报道一致[13,18-19]，因此HHT-CPC 参数可用于评价儿童SDB 患者的睡眠质量。

在本研究中，SDB 重度组与非重度组相比，除VLFC外，其余HHT-CPC 心肺耦合图谱参数均展现出显著性差异，VLFC 主要与快速眼动睡眠有关，若VLFC 产生差异可能是精神类相关疾病所引起的，例如抑郁症[15]，这一睡眠结构的改变不受SDB 的影响。进一步通过相关分析发现VLFC 外的各HHT-CPC 参数均与PTT 分析的主要睡眠呼吸参数具有相关性，特别是H-RDI 与鼻气流RDI 及ODI3呈强正相关，提示HHT-CPC 分析方法可以特异性反映睡眠呼吸紊乱疾病的严重程度。而未经人工校正的PTT-觉醒指数与实验中其他测量参数均未见相关关系，也许意味着现行PTT 分析中的觉醒判断标准过于敏感，可能需要其他通道信号指标进行联合判别。此外，OSA-18 量表的总分在非重度和重度SDB 患者之间的差异也不具有统计学意义上的显著性，有研究指出，OSA-18 方法的评判结果会因为儿童年龄分组的差异或采用不同的临床诊断标准而产生差异[20]，例如在睡眠质量评估中没有发现OSA-18量表评分与PSG 指标之间存在显著相关性[21]。因此在下一步的研究中可扩大入组数据量，按照学龄前、学龄、青少年进行分组研究。

本研究进一步对HHT-CPC 方法诊断SDB 的性能进行评估，以基于PTT 系统的RDI ≥20 作为诊断重度SDB 的标准，建立ROC 曲线，曲线下面积为0.93，提示H-RDI对SDB 有较高的诊断价值；同时，在H-RDI=10.1 次/h 时，约登指数达到最大，SDB 的诊断可能性最佳。该结果优于以往报道的儿童和成人SDB 诊断效果[22-23]。Bland-Altman分析H-RDI 与RDI 及ODI3 的一致性较好，超过95%的数值位于一致性范围内，这提示心肺耦合对SDB 的诊断可同时具有较高的敏感性和特异性，适用于睡眠呼吸障碍的辅助筛查。

不同的睡眠监测技术或评价指标可能反映出睡眠生理变化的不同角度，也各自存在一定的局限性。PSG 作为临床睡眠分析金标准，离不开复杂的监测设备、环境和大量的人工操作，医疗普及难度大；Hypno PTT 方法主要通过连接在鼻导管或鼻下方的热敏调节器或压力传感器来判断呼吸事件，可以准确地判断呼吸暂停事件，但对于呼吸受阻较小的低通气和呼吸努力事件的测量精度较差，同时对于相当一部分以口呼吸为主的病人也存在测量结果不准确的问题[24]，测量得到的觉醒指数与其他指标均无相关性，值得进一步验证。本研究使用的HHT-CPC 技术因为分析单导联心电信号，因而对于心律失常患者，此方法的鲁棒性有待考证，另一方面，H-RDI 与RDI 间的线性对应关系不是很强r2=0.781（图3），这可能是由于H-RDI 的计算式中使用到升高式低频耦合次数，而很多时候临床上口鼻气流下降未达到30%，便出现了脑电微觉醒、心率加快、迷走神经张力降低等症状[25]，此时按照呼吸事件判读标准，不会被认定为低通气，但在H-RDI 判读中可能会被记录为1 次呼吸事件。

图3 RDI与H-RDI的线性回归结果

4 结论

本研究结果显示：① 重度SDB 患者的睡眠心肺耦合指标H-RDI、LFC、e-LFC 较非重度组均有明显升高，而HFC 方面则明显减少；② H-RDI、LFC、e-LFC 与鼻气流PTT、3%氧减指数呈较强的正相关关系，而与最低血氧饱和度及整晚平均血氧饱和度呈负相关。相反能够指示稳定睡眠的HFC 参数与RDI 和ODI3 呈强负相关，与L_SaO2及Ave_SaO2呈正相关；③ 基于HHT-CPC 心肺耦合图谱得到的呼吸紊乱指标H-RDI 与鼻气流RDI、氧减指数在诊断重度SDB 疾病方面有着很好的一致性。当以H-RDI＞10.1 次/h 为标准时，诊断模型的敏感度是0.85，特异度是0.90，诊断符合率能够达到85.7%。

综上所述，本研究结果证实基于经验模式分解的心肺耦合技术在儿童SDB 的诊断及睡眠质量评估方面均具有较高的价值，且与Hypno PTT 方法具有高度的一致性，结合HHT-CPC 操作简单、便携、自动分析能力较强、成本低等优点，可以考虑作为SDB 大规模筛查诊断及疗效跟踪评估的工具。目前全球范围内睡眠呼吸紊乱人群数量庞大，合理利用HHT-CPC 与PSG 联合诊断，在SDB 的早发现、早治疗以及病情随访方面将起到重要的临床指导意义。