350例儿童患者碳青霉烯类抗菌药物应用合理性分析Δ

东 蕾，陈圣洁，支立娟，王 丽，李 莹，翟小颖#

(1.河北医科大学附属河北省儿童医院药剂科，河北 石家庄 050031； 2.河北医科大学附属河北省儿童医院血液肿瘤科，河北 石家庄 050031； 3.石家庄市第四医院乳腺外科，河北 石家庄 050000)

碳青霉烯类抗菌药物是抗菌谱最广的一类非典型β-内酰胺类抗菌药物，其抗菌活性强，对需氧菌、厌氧菌均有抗菌作用，特别是对多重耐药革兰阴性杆菌具有很强的抗菌活性。近年来，碳青霉烯类抗菌药物在临床应用中出现了一些不合理现象，部分细菌对其耐药性呈升高趋势，严重影响该类药物的临床疗效，必须加强合理用药管理，防控耐药菌的传播。近年来，我国出台了相关文件[1-4]，明确提出要保证碳青霉烯类抗菌药物临床应用合理性。现对河北医科大学附属河北省儿童医院(以下简称“我院”)碳青霉烯类抗菌药物的临床应用情况进行调查分析，探讨用药合理性。

1 资料与方法

1.1 资料来源

通过合理用药监测系统(prescription automatic screening system，PASS)中的临床药学管理系统，检索2018年我院应用碳青霉烯类抗菌药物的全部儿童患者病历，并随机抽取350例。通过数字化病案浏览系统，查询患儿的临床信息，包括病历号、姓名、性别、年龄、体质量、科室、临床相关诊断、病原学送检情况、用药起止时间、用法与用量、临床疗效及有无会诊、开具医嘱的医师有无权限等。

1.2 方法

采用Excel 2007软件建立信息库，对相关数据进行统计分析，评价碳青霉烯类抗菌药物临床应用的合理性。

1.2.1 评价标准：参照《抗菌药物临床应用指导原则(2015年版)》(国卫办医发〔2015〕43号)[1]、《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知》(卫办医发〔2008〕48号)[2]、《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理遏制细菌耐药的通知》(国卫办医发〔2017〕10号)[3]、《关于印发碳青霉烯类抗菌药物临床应用专家共识等3个技术文件的通知》(国卫办医函〔2018〕822号)[4]、《热病：桑福德抗微生物治疗指南》(新译46版)、《中国国家处方集·化学药品与生物制品卷：儿童版》、相关疾病诊疗指南及药品说明书(注射用美罗培南，深圳市海滨制药有限公司，修改日期为2015年11月30日；注射用亚胺培南西司他丁钠，深圳市海滨制药有限公司，修改日期为2013年10月21日)，制订碳青霉烯类抗菌药物临床合理应用评价标准。

1.2.2 评价指标：评价指标包括碳青霉烯类抗菌药物的品种选择、用法与用量、用药前是否经过会诊同意、是否及时进行病原微生物送检、开具医嘱的医师是否具有高级专业技术职务任职资格(紧急医嘱≤24 h)，并调取相关用药依据[5]。

2 结果

我院碳青霉烯类抗菌药物包括注射用美罗培南[深圳市海滨制药有限公司，批准文号为国药准字H20010249，规格为0.25 g(以C17H25N3O5S计)]、注射用亚胺培南西司他丁钠[深圳市海滨制药有限公司，批准文号为国药准字H20059131，规格为0.5 g(C12H17N3O4S 0.25 g与C16H26N2O5S 0.25 g)]。

2.1 使用碳青霉烯类抗菌药物患儿的一般资料

350例使用碳青霉烯类抗菌药物的患儿中，男性199例，女性151例；年龄30 min至14岁；病区分布以重症内科为主，其次为血液肿瘤科和心脏外科；患儿应用该类药物的临床治愈率为95.4%，疗效显著，见表1。

表1 使用碳青霉烯类抗菌药物患儿的一般资料Tab 1 General information of children with application of carbapenem antibiotics

2.2 使用碳青霉烯类抗菌药物患儿的病原微生物检查情况

350例使用碳青霉烯类抗菌药物的患儿中，337例进行了病原微生物送检，送检率为96.3%，病原菌检出阳性率为33.2%(112/337)。痰培养标本76例，阴性结果42例，阳性结果34例，检出病例数排序居前5位的分离菌为大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌和流感嗜血杆菌；血培养标本202例，阴性结果153例，阳性结果49例，检出病例数排序居前5位的分离菌为肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、鲍曼不动杆菌和流感嗜血杆菌；尿培养标本15例，阳性结果8例，其中肺炎克雷伯菌3例，大肠埃希菌2例，铜绿假单胞菌、白色念珠菌和屎肠球菌各1例；脑脊液培养标本7例，阳性结果1例，为流感嗜血杆菌；灌洗液培养标本11例，阳性结果5例，其中大肠埃希菌3例，肺炎克雷伯菌2例；分泌物培养标本3例，阳性结果1例，为大肠埃希菌；胸腹水培养标本4例，阳性结果2例，分别为耐药金黄色葡萄球菌、腐生葡萄球菌；脓培养标本12例，全部为阳性结果，其中大肠埃希菌6例，金黄色葡萄球菌4例，铜绿假单胞菌2例；便培养标本7例，均为阴性结果，见表2。

2.3 碳青霉烯类抗菌药物不合理应用情况

350例使用碳青霉烯类抗菌药物的患儿中，用药合理298例，用药合理率为85.1%。不合理用药52例，包括越级使用碳青霉烯类抗菌药物、未按规定经过会诊同意而使用碳青霉烯类抗菌药物、未及时进行病原微生物送检、未对病原菌致病性进行分析盲目使用碳青霉烯类抗菌药物、未根据疾病指南经验性用药而药物选择不合理及用法与用量不合理，见表3。

3 讨论

本调查结果显示，我院患儿使用的碳青霉烯类抗菌药物主要为注射用美罗培南和注射用亚胺培南西司他丁钠，用药合理率为85.1%，临床治愈率为95.4%。说明我院该类药物的应用比较规范，临床疗效较好，但仍存在一些不合理现象，具体分析如下。

碳青霉烯类药物属于特殊使用级抗菌药物，应用于儿童患者时，需及时请抗感染或有关专家会诊同意，并有会诊记录，由具有高级专业技术职务任职资格的医师开具医嘱，如有紧急危重情况，可越级使用，但仅限24 h内，并要有相应的病程记录[2，4]。本调查中，12例越级使用该类药物，7例未经会诊同意而用药。医院相关部门应引起足够的重视，临床药师应加强对该类药物临床应用的监督和宣教工作，医师也应注意按照相关规定合理用药。

表2 使用碳青霉烯类抗菌药物患儿的病原微生物检查结果Tab 2 Results of pathogenic microorganisms examination of children with application of carbapenem antibiotic

注：“—”表示未检出

Note:“—”means undetected

表3 美罗培南、亚胺培南西司他丁钠不合理应用类型分布Tab 3 Distribution of types of irrational application of meropenem and imipenem-cilastatin sodium

碳青霉烯类抗菌药物的临床适应证较广，被广泛应用于治疗多重耐药菌感染、需氧菌与厌氧菌混合感染、重症感染及免疫缺陷患者感染[6-7]，应用该类药物时需及时送检病原微生物标本，依据标本培养及药物敏感试验结果，合理选择抗菌药物[2，4]。本调查中，微生物送检率为96.3%，有13例患儿未及时进行病原微生物送检，仍需加强临床医师应用该类药物及时送检病原微生物标本的意识。病原菌检出阳性率为33.2%，检出病例数排序居前3位的为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌。值得注意的是，痰培养标本中检出1例嗜麦芽窄食单胞菌，对美罗培南和对亚胺培南西司他丁钠天然耐药；尿培养标本中检出1例屎肠球菌，美罗培南和亚胺培南西司他丁钠对其抗菌活性不佳；胸腹水培养标本中检出1例耐药金黄色葡萄球菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)，美罗培南和亚胺培南西司他丁钠对其均无抗菌活性[8-11]。针对不敏感菌株，应区分是否为致病菌，对药物敏感试验结果加以分析，制订合理的抗菌药物治疗方案。225例患儿送检标本结果为阴性，经回顾对照发现，较多为白血病化疗患儿，有使用免疫抑制剂和广谱抗菌药物的情况，导致病原菌检出阳性率偏低；还有部分患儿在入院前已在当地医院使用抗菌药物治疗，效果欠佳，病情未控制而转至我院，故在我院进行的微生物检测结果实为使用抗菌药物后的检测结果，导致检出阳性率偏低；同时，我院病原微生物标本培养检测技术需进一步增强，提高微生物检出阳性率，更好地为临床合理诊治疾病服务。本调查发现，未对病原菌致病性进行分析的有8例，未区分致病菌、定植菌与污染菌，盲目使用了碳青霉烯类抗菌药物。其中，1例为新生儿，血培养结果为无乳链球菌，该菌对青霉素即敏感，且患儿一般情况平稳，感染症状较轻，但医师使用美罗培南治疗；7例经分析培养菌株不是致病菌，可不用碳青霉烯类抗菌药物，但医师盲目用药。另外，5例患儿的药物选择不合理，其中3例为针对上述敏感菌株仍单独应用碳青霉烯类抗菌药物进行治疗；2例为病原学检查结果为阴性，患儿免疫功能正常，无明显感染症状、体征或较轻，生命体征平稳，应首选限制使用级或者非限制使用级抗菌药物，但医师选用美罗培南或亚胺培南西司他丁钠经验治疗。针对以上问题，我院医师仍需加强对病原标本培养及药物敏感试验结果的正确解读和合理运用能力，临床药师和检验师也应起到积极监督和辅助作用。

碳青霉烯类抗菌药物属于时间依赖性抗菌药物，其抗菌疗效和临床疗效主要与药物和细菌接触的时间密切相关，一般推荐日剂量分多次给药和(或)延长滴注时间的给药方案，尤其是治疗多重耐药菌或重症感染时，可通过增加给药次数、延长滴注时间，达到优化治疗的目的[12-14]。《中国国家处方集》推荐给药次数：对于肾功能正常患儿，美罗培南，<7 d新生儿，每12 h给药1次，≥7 d患儿，每8 h给药1次；亚胺培南西司他丁钠，<7 d新生儿，每12 h给药1次，7～21 d新生儿，每8 h给药1次，>21 d患儿，每6 h给药1次。本调查发现，碳青霉烯类抗菌药物用法与用量不合理7例。其中，4例为>7 d患儿加大单次给药剂量，进而将给药频次减为每12 h给药1次，此做法不能延长血药浓度>最低抑菌浓度时间，且易致血药峰浓度迅速升高而增加不良事件发生概率；3例为病情好转后未降阶梯给药或停药，一直用到患儿出院，用药疗程过长。在此再次强调，只有正确使用药物，才能使患者获得安全、有效的治疗，尽可能规避用药风险。

综上所述，我院碳青霉烯类抗菌药物的临床应用基本合理，但仍存在多种问题，医院相关部门应加强协作，增大对该类药物合理应用的管理和宣传力度。临床药师发现问题，应及时与医师进行沟通，通过药学干预规范该类药物的临床应用，杜绝不合理用药行为的发生。